除菌滤芯完整性测试方法研究(附件)
摘 要本文用通化谷红制药有限公司生产的谷红注射液作为润湿液体，润湿除菌滤芯，并与用水作润湿液体测试结果做比较，测试滤芯的完整性。实验结果建立了（1）起泡点测试程序：最小起泡点（BPmin）：3354.715mbar；最大起泡点（BPmax）：6037mbar；扩散流测试压力：2683mbar；总体泄漏量：66.4mL/min；扩散稳定时间：50s。（2）扩散流测试程序：扩散流最大测试时间：20min；测试压力：2683mbar；扩散流指标33.215mL/min；最小扩散流指标：0mL/min；扩散流稳定时间：50s。建立的用药液润湿滤芯进行除菌滤芯完整性测试的方法，操作简便，结果可靠，可降低企业生产成本；但是测试前应保证滤芯充分润湿。目 录
1 绪论
1.1 完整性测试简介 1
1.2 完整性测试要求 2
1.2.1 法规要求 2
1.2.2 滤芯测试要求 2
1.3 完整性测试方法 3
1.3.1起泡点测试 3
1.3.1.1 起泡点测试方法 3
1.3.1.2 起泡点测试影响因素 4
1.3.2 扩散流测试 5
1.4 完整性测试在制药行业中的应用 5
2 以产品为润湿介质的完整性测试方法建立
2.1 设备及材料 8
2.1.1设备 8
2.1.2材料 8
2.2 测试方法 8
2.2.1产品泡点测试方法 8
2.2.2产品扩散流测试方法 9
2.3结果 10
2.3.1泡点测试结果 10
2.3.2扩散流测试结果 11
2.3.3 产品泡点测试程序 11
2.3.4产品扩散流测试程序： 11
2.3.5试验总结 12
3结论与分析
3.1结论 13
3.2分析 13
3.2.1 完整性测试失败主要有以下几种常见的原因 13
3.2.2 完整性测试失败解决方案 13
参考文献 15
致 谢 16
1 绪论
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
/> 2.3.4产品扩散流测试程序： 11
2.3.5试验总结 12
3结论与分析
3.1结论 13
3.2分析 13
3.2.1 完整性测试失败主要有以下几种常见的原因 13
3.2.2 完整性测试失败解决方案 13
参考文献 15
致 谢 16
1 绪论
无菌产品制造分为两类：第一类是产品最终灭菌型，第二类是非最终灭菌型。无菌制剂的灭菌是整个产品在生产过程中的关键，常用的灭菌或除菌方法有热力灭菌，如湿热灭菌和干热灭菌，气体灭菌、γ射线辐射灭菌和除菌过滤。其中前三种方法的灭菌机理是使细菌蛋白质变性或者碳化细菌而将其杀灭，而除菌过滤器是通过截留药液中的细菌而达到除菌的目的，其本身并不破坏细菌。对于热敏性程度比较高的药品，由于不能进行热力灭菌而大多采用无菌过滤的方法进行微生物的滤除。对于热不稳定性药品，除菌过滤是目前应用最为广泛的除菌方法。在无菌过滤过程中，过滤器是工艺中最关键的组件之一，它和终端灭菌工艺中的灭菌釜同样重要，为最终产品提供无菌保障。所谓除菌过滤器，即至少能够截留107 cfu/cm2 的缺陷假单孢菌的过滤器，其名义孔径为0.22 μm。无菌过滤的效果取决于过滤器的特性和完整性测试的效果[12]。药品生产质量管理规范（2010 年修订）无菌药品附录相关法规要求：进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性[3]。2010 版法规中对完整性测试规定的第七十五条要求：除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试检查并记录。常用的方法有起泡点检测、扩散流检测或水侵入法检测。
按照药品生产质量管理规范的规定，终端除菌滤器在过滤前和过滤后，都要求进行完整性测试，只有通过完整性测试的滤器，才能保证在整个过滤过程中滤器的除菌效率。但是完整性测试合格，并不代表滤过液就是无菌的，要保证滤过液的无菌性，还必须做到至少但不限于以下三点：（1）除菌过滤工艺和完整性测试方法必须经过验证；（2）过滤器厂家必须具有质量保证体系，以保证除菌滤芯质量稳定、可靠；（3）除菌过滤操作过程必须保证过滤时间、上下游压差、流速、流量及待过滤液微生物负荷符合要求。
1.1 完整性测试简介
完整性测试不仅是测试滤膜的完整性，还可以证明滤芯与过滤系统是否匹配，过滤系统是否密闭等。除菌过滤的效果首先保证滤膜的完整性，其次过滤系统与滤芯连接应好。完整性测试可以分为两类：（1）破坏性试验（Destructive testing），即微生物挑战测试，这种测试仅适用于实验室，由于测试后滤芯不能再用生产，所以叫破坏性实验；（2）非破坏性试验（Nondestructive testing），这种测试方法不影响滤芯的使用，包括起泡点、压力保持、扩散流及水侵入等。非破坏性测试结果必须与细菌截留实验的结果相关联，常用起泡点和微生物截留值的对数（LRV）关系表示，如下图所示。
图1.1 起泡点与LRV的关系
图上的每个点代表一个单独的过滤器，LRV（log reduction value）为微生物截留值的对数，是微生物挑战的测试结果，Y轴值越大的过滤器有越高的微生物截留量。X轴显示了在挑战测试进行前起泡点测试的结果。从图可以看出微生物挑战与起泡点测试之间有很明确的相关性。当起泡点变高，LRV也变大。
1.2 完整性测试要求
1.2.1 法规要求
新版GMP颁布实施以来，除菌过滤器的完整性测试成为无菌药品生产企业药品质量保证的关键步骤，在注射剂无菌生产过程中如何有效地保证过滤系统的完整性,如何选择合适的方法进行测试，解决日常完整性测试过程中遇到的常见问题，测试失败常见处理措施流程并且提高完整性测试水平是生产操作人员以及生产质量管理人员所必须要面对的。
1.2.2 滤芯测试要求
过滤系统的好坏直接影响到最终产品质量，现在过滤系统使用的滤芯分为两种类型：一种是疏水滤芯，疏水滤芯是不能自己被水润湿的过滤器，材质通常为聚四氟乙烯（PTFE），空气净化系统以及各个呼吸储罐上面都安装有这种类型呼吸器。还有一种是亲水滤芯，是水自然（或容易）被润湿，材质多为聚醚砜（PES）、聚丙烯（PP），现在过滤系统前端终端都是使用这种滤芯。但是终端过滤系统特别是除菌过滤系统的完整性是保证当批产品质量合格的关键因素之一,在欧盟以及我们国家法规都有明确要求。所以在要求注射剂终端过滤系统使用后必须做完整性测试。但是在测试过程中，操作人员因为对完整性测试的原理认识不够，对不同滤芯型号参数以及完整性测试仪操作没有充分了解导致最后失败，对测试失败也没有很好的处理措施。
1 绪论
1.1 完整性测试简介 1
1.2 完整性测试要求 2
1.2.1 法规要求 2
1.2.2 滤芯测试要求 2
1.3 完整性测试方法 3
1.3.1起泡点测试 3
1.3.1.1 起泡点测试方法 3
1.3.1.2 起泡点测试影响因素 4
1.3.2 扩散流测试 5
1.4 完整性测试在制药行业中的应用 5
2 以产品为润湿介质的完整性测试方法建立
2.1 设备及材料 8
2.1.1设备 8
2.1.2材料 8
2.2 测试方法 8
2.2.1产品泡点测试方法 8
2.2.2产品扩散流测试方法 9
2.3结果 10
2.3.1泡点测试结果 10
2.3.2扩散流测试结果 11
2.3.3 产品泡点测试程序 11
2.3.4产品扩散流测试程序： 11
2.3.5试验总结 12
3结论与分析
3.1结论 13
3.2分析 13
3.2.1 完整性测试失败主要有以下几种常见的原因 13
3.2.2 完整性测试失败解决方案 13
参考文献 15
致 谢 16
1 绪论
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
/> 2.3.4产品扩散流测试程序： 11
2.3.5试验总结 12
3结论与分析
3.1结论 13
3.2分析 13
3.2.1 完整性测试失败主要有以下几种常见的原因 13
3.2.2 完整性测试失败解决方案 13
参考文献 15
致 谢 16
1 绪论
无菌产品制造分为两类：第一类是产品最终灭菌型，第二类是非最终灭菌型。无菌制剂的灭菌是整个产品在生产过程中的关键，常用的灭菌或除菌方法有热力灭菌，如湿热灭菌和干热灭菌，气体灭菌、γ射线辐射灭菌和除菌过滤。其中前三种方法的灭菌机理是使细菌蛋白质变性或者碳化细菌而将其杀灭，而除菌过滤器是通过截留药液中的细菌而达到除菌的目的，其本身并不破坏细菌。对于热敏性程度比较高的药品，由于不能进行热力灭菌而大多采用无菌过滤的方法进行微生物的滤除。对于热不稳定性药品，除菌过滤是目前应用最为广泛的除菌方法。在无菌过滤过程中，过滤器是工艺中最关键的组件之一，它和终端灭菌工艺中的灭菌釜同样重要，为最终产品提供无菌保障。所谓除菌过滤器，即至少能够截留107 cfu/cm2 的缺陷假单孢菌的过滤器，其名义孔径为0.22 μm。无菌过滤的效果取决于过滤器的特性和完整性测试的效果[12]。药品生产质量管理规范（2010 年修订）无菌药品附录相关法规要求：进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性[3]。2010 版法规中对完整性测试规定的第七十五条要求：除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试检查并记录。常用的方法有起泡点检测、扩散流检测或水侵入法检测。
按照药品生产质量管理规范的规定，终端除菌滤器在过滤前和过滤后，都要求进行完整性测试，只有通过完整性测试的滤器，才能保证在整个过滤过程中滤器的除菌效率。但是完整性测试合格，并不代表滤过液就是无菌的，要保证滤过液的无菌性，还必须做到至少但不限于以下三点：（1）除菌过滤工艺和完整性测试方法必须经过验证；（2）过滤器厂家必须具有质量保证体系，以保证除菌滤芯质量稳定、可靠；（3）除菌过滤操作过程必须保证过滤时间、上下游压差、流速、流量及待过滤液微生物负荷符合要求。
1.1 完整性测试简介
完整性测试不仅是测试滤膜的完整性，还可以证明滤芯与过滤系统是否匹配，过滤系统是否密闭等。除菌过滤的效果首先保证滤膜的完整性，其次过滤系统与滤芯连接应好。完整性测试可以分为两类：（1）破坏性试验（Destructive testing），即微生物挑战测试，这种测试仅适用于实验室，由于测试后滤芯不能再用生产，所以叫破坏性实验；（2）非破坏性试验（Nondestructive testing），这种测试方法不影响滤芯的使用，包括起泡点、压力保持、扩散流及水侵入等。非破坏性测试结果必须与细菌截留实验的结果相关联，常用起泡点和微生物截留值的对数（LRV）关系表示，如下图所示。
图1.1 起泡点与LRV的关系
图上的每个点代表一个单独的过滤器，LRV（log reduction value）为微生物截留值的对数，是微生物挑战的测试结果，Y轴值越大的过滤器有越高的微生物截留量。X轴显示了在挑战测试进行前起泡点测试的结果。从图可以看出微生物挑战与起泡点测试之间有很明确的相关性。当起泡点变高，LRV也变大。
1.2 完整性测试要求
1.2.1 法规要求
新版GMP颁布实施以来，除菌过滤器的完整性测试成为无菌药品生产企业药品质量保证的关键步骤，在注射剂无菌生产过程中如何有效地保证过滤系统的完整性,如何选择合适的方法进行测试，解决日常完整性测试过程中遇到的常见问题，测试失败常见处理措施流程并且提高完整性测试水平是生产操作人员以及生产质量管理人员所必须要面对的。
1.2.2 滤芯测试要求
过滤系统的好坏直接影响到最终产品质量，现在过滤系统使用的滤芯分为两种类型：一种是疏水滤芯，疏水滤芯是不能自己被水润湿的过滤器，材质通常为聚四氟乙烯（PTFE），空气净化系统以及各个呼吸储罐上面都安装有这种类型呼吸器。还有一种是亲水滤芯，是水自然（或容易）被润湿，材质多为聚醚砜（PES）、聚丙烯（PP），现在过滤系统前端终端都是使用这种滤芯。但是终端过滤系统特别是除菌过滤系统的完整性是保证当批产品质量合格的关键因素之一,在欧盟以及我们国家法规都有明确要求。所以在要求注射剂终端过滤系统使用后必须做完整性测试。但是在测试过程中，操作人员因为对完整性测试的原理认识不够，对不同滤芯型号参数以及完整性测试仪操作没有充分了解导致最后失败，对测试失败也没有很好的处理措施。
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