王不留行多糖胶囊的制剂工艺研究
目录
1 引言 1
1.1 胶囊剂的特点 1
1.2 胶囊剂的种类 1
1.3 胶囊剂的制备 2
1.4 质量检查 4
2 实验与结果 5
2.1 试剂与仪器 5
2.2 王不留行粉末湿法制粒 5
2.3 王不留行粉末性质 6
2.4 最佳工艺的优化分析 9
2.5 胶囊制备 12
2.6 胶囊质量检查 13
结论 15
致谢 16
参考文献 17
1 引言
王不留行为麦蓝菜[Vaccaria segetalis (Neck.) Garcke]的干燥成熟种子。它的异名为不留行，王不流行，禁宫花，剪金花，金剪刀草，金盏银台，麦蓝子。它资源丰富，主产于河北、山东、辽宁、黑龙江等地，以河北产量最大。王不留行的药用部位，据本草记载，多系根，茎，叶，花与种子并用，而目前则用种子。王不留行中主要含有三萜皂苷，黄酮苷，环肽，类脂和脂肪酸，单糖等。该植物苦，平，入肝，胃经。对行血通经，催生下乳，消肿敛疮，妇女闭经，乳汁不通，难产，血淋，痈肿，金疮出血等有很大效用[1]。临床上王不留行的应用有水煎服、制成药丸贴于特定的穴位、粉末吞服等，其制剂目前只有复方王不留行片。本文将基于前期研究，开展王不留行多糖有效部位的胶囊制剂工艺研究，为王不留行新药开发提供科学研究基础。
1.1 胶囊剂的特点
胶囊剂临床应用广泛，《中国药典》(2010版)共收载胶囊剂174个，其中硬胶囊剂162个，制剂具有如下优点：①掩盖药物的异味，便于服用；②可提高药物的稳定性，保护药物不受光线、空气中氧气及水分的影响；③药物生物利用度高，奏效快，吸收好；④可使 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
药物定时定位释放；⑤胶囊壳可掺入不同色素印字，易识别。然而在实际生产过程中，硬胶囊剂也容易出现质量问题[2]，主要原因有：①对生产环境条件要求较高；②生产中受胶囊壳质量因素制约大，装量差异较难控制；③填充费工费时，工人劳动强度大；④药物的水溶液或稀乙醇液、易溶性药物、易风化药物、易潮解或吸湿药物及刺激性较强的药物不宜制成胶囊剂；⑤在存放过程中质量不够稳定等等。
1.2 胶囊剂的种类
1.2.1 明胶胶囊
明胶胶囊[3]是世界上最受欢迎的两节式胶囊。胶囊由两节精密加工的胶囊壳组成。硬胶囊剂的大小按空心胶囊的编号有000号、00号、0号、1～5号等8种不同规格。
1.2.2 植物胶囊
VcapTM采用HPMC（羟丙基甲基纤维素）作为原材料，利用传统的蘸胶及干燥技术加工而成。VcapTM 是对传统明胶胶囊的补充，对食用素食产品的人极具吸引力，可满足特殊文化的需要，可与众多产品兼容。
1.2.3 充液胶囊
大多数正在开发的新的化学单体在水中的溶解度都较小，如要制成传统的固体制剂比较困难，而液体剂型又具有不方便定量服用和携带的缺点。因此，也就开发诞生了充填液体的硬胶囊。美国辉瑞公司胶囊部[4]在原有明胶硬胶囊的结构上作了一些微调，并发明了新型微喷熔封设备和技术，生产出了可充填油性或半固体内容物的胶囊，使水溶性差或小剂量药物也能均匀地分散在制剂中，并且由于胶囊可不选用增塑剂，水分含量也较软胶囊小。
1.2.4 缓、控释胶囊
缓释胶囊系指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。缓释胶囊应符合缓释制剂的有关要求并应进行释放度检查。控释胶囊系指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的胶囊剂。控释胶囊应符合控释制剂的有关要求并应进行释放度检查。例如，结肠释药对于结肠疾病等的治疗，以及蛋白质、多肽等生物工程药物的口服吸收有积极的意义。利用结肠的特定pH值或迟滞性，使得Eudragit（丙烯酸树脂）或乙基纤维素等聚合物包衣制成的胶囊溶解而在目标部位释放药物；还有利用微生物控制在结肠定位释药，如瓜耳胶、壳聚糖可为结肠中的微生物分散，用其制成的胶囊达到结肠定位释放。
1.3 胶囊剂的制备
1.3.1 胶囊剂药用空心胶囊的规格及选择
1.3.1.1 空心胶囊的规格
空心胶囊的规格与质量均有明确规定，空心胶囊由大到小共有8种规格，分别为000、00、0、1、2、3、4、5号，随着号数由小到大，容积由大到小，即000号容积最大，5号容积最小。一般常用的是0~5号空胶囊[5]。
1.3.1.2 空心胶囊的选择
空胶囊的选择理论上应先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算其所占容积，以选用最小的空胶囊。因填充物料的粒度、密度、装量等不同，其所占的容积不同。实际使用可凭经验并通过试装来决定选择适当规格大小的空胶囊，一般常用0~3号。
1.3.2 填充物料的处理
胶囊剂适宜的生产条件是[6]：控制温度在25 ℃左右，相对湿度在30%～45%的范围内。
1.3.2.1 流动性、吸湿性的影响
（1）流动性影响
粉体的流动性与粒子大小、粒度分布、粒子形态、表面状态、堆密度等有关，可用休止角 [α] 、堆密度等来评价。常用的方法是测休止角，一般认为休止角α＜30° 时流动性很好，α＞45° 时流动性差。但在实际生产中，α＜40° 就可满足分剂量的生产要求。还有一种方法是测其堆密度[7]。堆密度是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，即ρb=W/V，分为松密度ρb和振实密度ρbt。
注入法 排出法 容器倾斜法
图1 休止角测定方法
（2）吸湿性影响
药物的吸湿性[8]与空气状态有关。将药物粉末置于湿度较大的空气中时容易发生不同程度的吸湿现象以致使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性。药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线[9]。
1.3.2.2 湿法制粒
湿法制粒（wet granulation）是在药物粉末中加入液体黏合剂，靠黏合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。
1.3.3 物料的填充
医院、科研、工厂的小规模生产一般采用手工填充，而大规模生产一般釆用自动填充机填充。自动填充机能自动把囊帽从空心胶囊上分离，然后填充物料，套合囊帽，必要时密封胶囊口。胶囊自动填充机的填充方式[10]可分为4 种类型：
2.1 试剂与仪器
仪器：电子分析天平（FA2004N，上海光正医疗仪器有限公司），数显电热恒温鼓风干燥箱（DHG-9140S，上海精宏实验设备有限公司），智能崩解时限测定仪（ZB-2，天大天发科技有限公司），各种规格烧杯，各种规格量筒，各种规格容量瓶，漏斗，玻璃棒，小喷瓶等。
1 引言 1
1.1 胶囊剂的特点 1
1.2 胶囊剂的种类 1
1.3 胶囊剂的制备 2
1.4 质量检查 4
2 实验与结果 5
2.1 试剂与仪器 5
2.2 王不留行粉末湿法制粒 5
2.3 王不留行粉末性质 6
2.4 最佳工艺的优化分析 9
2.5 胶囊制备 12
2.6 胶囊质量检查 13
结论 15
致谢 16
参考文献 17
1 引言
王不留行为麦蓝菜[Vaccaria segetalis (Neck.) Garcke]的干燥成熟种子。它的异名为不留行，王不流行，禁宫花，剪金花，金剪刀草，金盏银台，麦蓝子。它资源丰富，主产于河北、山东、辽宁、黑龙江等地，以河北产量最大。王不留行的药用部位，据本草记载，多系根，茎，叶，花与种子并用，而目前则用种子。王不留行中主要含有三萜皂苷，黄酮苷，环肽，类脂和脂肪酸，单糖等。该植物苦，平，入肝，胃经。对行血通经，催生下乳，消肿敛疮，妇女闭经，乳汁不通，难产，血淋，痈肿，金疮出血等有很大效用[1]。临床上王不留行的应用有水煎服、制成药丸贴于特定的穴位、粉末吞服等，其制剂目前只有复方王不留行片。本文将基于前期研究，开展王不留行多糖有效部位的胶囊制剂工艺研究，为王不留行新药开发提供科学研究基础。
1.1 胶囊剂的特点
胶囊剂临床应用广泛，《中国药典》(2010版)共收载胶囊剂174个，其中硬胶囊剂162个，制剂具有如下优点：①掩盖药物的异味，便于服用；②可提高药物的稳定性，保护药物不受光线、空气中氧气及水分的影响；③药物生物利用度高，奏效快，吸收好；④可使 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
药物定时定位释放；⑤胶囊壳可掺入不同色素印字，易识别。然而在实际生产过程中，硬胶囊剂也容易出现质量问题[2]，主要原因有：①对生产环境条件要求较高；②生产中受胶囊壳质量因素制约大，装量差异较难控制；③填充费工费时，工人劳动强度大；④药物的水溶液或稀乙醇液、易溶性药物、易风化药物、易潮解或吸湿药物及刺激性较强的药物不宜制成胶囊剂；⑤在存放过程中质量不够稳定等等。
1.2 胶囊剂的种类
1.2.1 明胶
明胶胶囊[3]是世界上最受欢迎的两节式胶囊。胶囊由两节精密加工的胶囊壳
1.2.2 植物胶囊
VcapTM采用HPMC（羟丙基甲基纤维素）作为原材料，利用传统的蘸胶及干燥技术加工而成。VcapTM 是对传统明胶胶囊的补充，对食用素食产品的人极具吸引力，可满足特殊文化的需要，可与众多产品兼容。
1.2.3 充液胶囊
大多数正在开发的新的化学单体在水中的溶解度都较小，如要制成传统的固体制剂比较困难，而液体剂型又具有不方便定量服用和携带的缺点。因此，也就开发诞生了充填液体的硬胶囊。美国辉瑞公司胶囊部[4]在原有明胶硬胶囊的结构上作了一些微调，并发明了新型微喷熔封设备和技术，生产出了可充填油性或半固体内容物的胶囊，使水溶性差或小剂量药物也能均匀地分散在制剂中，并且由于胶囊可不选用增塑剂，水分含量也较软胶囊小。
1.2.4 缓、控释胶囊
缓释胶囊系指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。缓释胶囊应符合缓释制剂的有关要求并应进行释放度检查。控释胶囊系指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的胶囊剂。控释胶囊应符合控释制剂的有关要求并应进行释放度检查。例如，结肠释药对于结肠疾病等的治疗，以及蛋白质、多肽等生物工程药物的口服吸收有积极的意义。利用结肠的特定pH值或迟滞性，使得Eudragit（丙烯酸树脂）或乙基纤维素等聚合物包衣制成的胶囊溶解而在目标部位释放药物；还有利用微生物控制在结肠定位释药，如瓜耳胶、壳聚糖可为结肠中的微生物分散，用其制成的胶囊达到结肠定位释放。
1.3 胶囊剂的制备
1.3.1 胶囊剂药用空心胶囊的规格及选择
1.3.1.1 空心胶囊的规格
空心胶囊的规格与质量均有明确规定，空心胶囊由大到小共有8种规格，分别为000、00、0、1、2、3、4、5号，随着号数由小到大，容积由大到小，即000号容积最大，5号容积最小。一般常用的是0~5号空胶囊[5]。
1.3.1.2 空心胶囊的选择
空胶囊的选择理论上应先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算其所占容积，以选用最小的空胶囊。因填充物料的粒度、密度、装量等不同，其所占的容积不同。实际使用可凭经验并通过试装来决定选择适当规格大小的空胶囊，一般常用0~3号。
1.3.2 填充物料的处理
胶囊剂适宜的生产条件是[6]：控制温度在25 ℃左右，相对湿度在30%～45%的范围内。
1.3.2.1 流动性、吸湿性的影响
（1）流动性影响
粉体的流动性与粒子大小、粒度分布、粒子形态、表面状态、堆密度等有关，可用休止角 [α] 、堆密度等来评价。常用的方法是测休止角，一般认为休止角α＜30° 时流动性很好，α＞45° 时流动性差。但在实际生产中，α＜40° 就可满足分剂量的生产要求。还有一种方法是测其堆密度[7]。堆密度是指粉体
注入法 排出法 容器倾斜法
图1 休止角测定方法
（2）吸湿性影响
药物的吸湿性[8]与空气状态有关。将药物粉末置于湿度较大的空气中时容易发生不同程度的吸湿现象以致使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性。药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线[9]。
1.3.2.2 湿法制粒
湿法制粒（wet granulation）是在药物粉末中加入液体黏合剂，靠黏合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。
1.3.3 物料的填充
医院、科研、工厂的小规模生产一般采用手工填充，而大规模生产一般釆用自动填充机填充。自动填充机能自动把囊帽从空心胶囊上分离，然后填充物料，套合囊帽，必要时密封胶囊口。胶囊自动填充机的填充方式[10]可分为4 种类型：
2.1 试剂与仪器
仪器：电子分析天平（FA2004N，上海光正医疗仪器有限公司），数显电热恒温鼓风干燥箱（DHG-9140S，上海精宏实验设备有限公司），智能崩解时限测定仪（ZB-2，天大天发科技有限公司），各种规格烧杯，各种规格量筒，各种规格容量瓶，漏斗，玻璃棒，小喷瓶等。
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