邻氨基苯甲酸甲酯合成2氯5碘苯甲酸的方法研究(附件)
2-氯-5-碘苯甲酸是在医药、金属有机化学等领域有着广泛的应用。目前,它主要用于合成最新降糖药达格列净。糖尿病已成为威胁人类健康的重要疾病之一。本实验优化了邻氨基苯甲酸甲酯经碘代、重氮化、水解生成产物 2-氯-5-碘苯甲酸的工艺条件，测得一步反应的反应时间在4小时、温度为40℃与催化剂是双氧水的情况下为最优方案，但我相信，未来肯定有更多的优化工艺来制备2-氯-5-碘苯甲酸，使得反应条件更绿色、更环保、更简便。关键词 邻氨基苯甲酸甲酯，2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯，2-氯-5-碘苯甲酸甲酯，2-氯-5-碘苯甲酸
目 录
1 引言 5
1.1 邻氨基苯甲酸甲酯的基本知识 5
1.2 2氯5碘苯甲酸的基本知识 5
1.3 2氯5碘苯甲酸的主要用途 6
1.4 国内糖尿病类药物开发状况 7
1.5 2氯5碘苯甲酸的合成研究现状 8
1.6 研究目的与实验内容 8
2 实验部分 9
2.1 仪器与试剂 9
2.2 实验步骤 10
3 结果与讨论 11
3.1 碘代制2氨基5碘苯甲酸甲酯 12
3.2 合成2氯5碘苯甲酸的结果讨论分析 16
3.3 高效液相色谱法测定料液中的2氨基5碘苯甲酸甲酯含量 17
结 论 19
致 谢 20
参 考 文 献 21 1 引言
2氯5碘苯甲酸是带有两种不同卤素与一个羧基的芳香性功能单体[1],可利用各基团的活性差异,与不同基团反应,合成多种官能团的化合物在医药、金属有机化学等领域有着广泛的应用。目前,它主要用于合成最新降糖药达格列净。糖尿病已成为威胁人类健康的重要疾病之一。2015的糖尿病患者已达到4亿1500万人。肾脏是调节血糖平衡的重要器官之一[2],钠葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)中的SGLT2起着主导葡萄糖再吸收、抑制SGLT2活性、降低尿中过量葡萄糖的作用,从而降低血液的含量。因为这种独特的低血糖机制不依赖于胰岛素,体重增加和低血糖的风险也很低。
1.1 邻氨基苯甲酸甲酯的基本知识
邻苯甲酸甲酯是一种重要的精 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
细化工中间产品[3]。广泛应用于糖精、香料、医药等化工行业。它有多种[4 ]合成方法。用邻硝基苯甲酸酯化反应合成邻硝基苯甲酸甲酯,然后在RANI镍中进行储存是更为重要的。采用催化加氢法制备邻氨基苯甲酸甲酯,用冷冻法代替传统的有机溶剂萃取法和甲基氨基苯酚[5]制备邻氨基苯甲酸甲酯。以邻氨基苯甲酸、甲醇为原料,硫酸为催化剂合成.
邻氨基苯甲酸甲酯的结构式
1.2 2氯5碘苯甲酸的基本知识
熔点161165 ℃。有机合成试剂的淡褐色结晶体，。外文名 2Chloro5iodobenzoic acid，相对密度:2.077g/cm3，吞食有毒，对眼睛有严重伤害，对水生生物有极高毒性，可能对水体环境产生长期不良影响。
2氯5碘苯甲酸的结构式
3 2氯5碘苯甲酸的主要用途
目前，2氯5碘苯甲酸可作为合成糖尿病2期药物达格列净的原料
1.3.1 达格列净
Da Glenn Jing是一种钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂,美国食品和药物管理局(FDA)于2014年1月8日宣布,DGLNNET被批准用于治疗2型糖尿病[6],并且制造商被要求对药物相关风险进行上市后研究。根据这一说法,该药物的批准基于16例9400型2型糖尿病患者的临床试验结果。这些研究表明,药物治疗可以[7]改善糖化血红蛋白A1C。Da Glenn Jing是第二个钠葡萄糖协调转运蛋白2(SGLT2)抑制剂由FDA批准,第一SGLT2是2013年3月批准的卡格列嗪(EnopkANA)。这两种[8]口服药物的作用机制是通过抑制肾脏中表达的SGLT2,降低肾脏葡萄糖再吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄[9],从而降低血浆中的葡萄糖水平。FDA要求的上市后测试包括心血管结果测试,以评估心血管风险患者在基线时的心血管风险和对患者膀胱癌招募风险的研究[10]。另一项研究将评估药物对啮齿类动物膀胱肿瘤的影响[11]。这两项研究将评估DA GLITGIN在儿科患者体内的药代动力学、疗效和安全性;增强的药物警报程序将监测接受Da Glenn Jing治疗的患者的肝脏异常和妊娠结局[12]。在欧洲,它已经开始在欧洲招募病人以获得心血管结果。这项研究最终将招募超过17000名患有心[13]血管危险因素或至少2种心血管危险因素的2型糖尿病患者,称为达吉利对心血管事件的影响(DECLATIMI58)研究[14]。
1.3.2 恩格列净
恩格列净( empagliflozin，EMPA) 又名为艾格列净、依帕列净，恩格列净还原产物为 IMPD ，杂质 IMPC 是恩格列净的开环产物，杂质 EMGA是恩格列净的中间体，杂质 IMPF 是恩格列净的缩合产物，杂质 IMPG是恩格列净的脱葡萄糖醇产物。它是高选择性 SGLT2 抑制剂，它的中文化学名为( 1S) 1，5脱水1C［4氯3［［4［［( 3S) 四氢3呋喃基］氧基］苯基］甲基］苯基］D葡萄糖醇，是由美国礼来公司与德国勃林格殷格翰公司合作研发。是一种新型的降糖药，其主要通过对肾脏的 SGLT2抑制表达，从而减少肾脏对于葡萄糖的重吸收，使尿液中的葡萄糖增多已排泄，导致对于血浆中的葡萄糖水平降低，且使得降糖的效果不依赖于β细胞的功能和有对胰岛素的抵抗。2014 年 5 月3日，恩格列净获得欧洲药品管理局对其上市的批准，2014 年 8 月 1日，获得了美国食品药品管理局（FDA）让其上市的批准，是第 3 个具备抑制 SGLT 作用机制的降糖新药。
临床已经证实恩格列净在糖尿病的治疗过程中有着较为显著的临床疗效以及较好的耐受性，在降低血糖以外还能同时减轻体重、降低血压与减少尿蛋白的排泄。更为重要的是，恩格列净还能让糖尿病患者的心衰预后得到改善，并且可以使得得心血管病的患者死降低亡率。虽说恩格列净具有可能使泌尿系统的感染几率增加，也可能引起一些不良反应，如会引起不典型酮症酸中毒的症状等，但是它突破了传统方法对于降糖治疗药物的思路，对于 2 型糖尿病甚至于 1 型糖尿病患者的未来带来了新的希望。
目 录
1 引言 5
1.1 邻氨基苯甲酸甲酯的基本知识 5
1.2 2氯5碘苯甲酸的基本知识 5
1.3 2氯5碘苯甲酸的主要用途 6
1.4 国内糖尿病类药物开发状况 7
1.5 2氯5碘苯甲酸的合成研究现状 8
1.6 研究目的与实验内容 8
2 实验部分 9
2.1 仪器与试剂 9
2.2 实验步骤 10
3 结果与讨论 11
3.1 碘代制2氨基5碘苯甲酸甲酯 12
3.2 合成2氯5碘苯甲酸的结果讨论分析 16
3.3 高效液相色谱法测定料液中的2氨基5碘苯甲酸甲酯含量 17
结 论 19
致 谢 20
参 考 文 献 21 1 引言
2氯5碘苯甲酸是带有两种不同卤素与一个羧基的芳香性功能单体[1],可利用各基团的活性差异,与不同基团反应,合成多种官能团的化合物在医药、金属有机化学等领域有着广泛的应用。目前,它主要用于合成最新降糖药达格列净。糖尿病已成为威胁人类健康的重要疾病之一。2015的糖尿病患者已达到4亿1500万人。肾脏是调节血糖平衡的重要器官之一[2],钠葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)中的SGLT2起着主导葡萄糖再吸收、抑制SGLT2活性、降低尿中过量葡萄糖的作用,从而降低血液的含量。因为这种独特的低血糖机制不依赖于胰岛素,体重增加和低血糖的风险也很低。
1.1 邻氨基苯甲酸甲酯的基本知识
邻苯甲酸甲酯是一种重要的精 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
细化工中间产品[3]。广泛应用于糖精、香料、医药等化工行业。它有多种[4 ]合成方法。用邻硝基苯甲酸酯化反应合成邻硝基苯甲酸甲酯,然后在RANI镍中进行储存是更为重要的。采用催化加氢法制备邻氨基苯甲酸甲酯,用冷冻法代替传统的有机溶剂萃取法和甲基氨基苯酚[5]制备邻氨基苯甲酸甲酯。以邻氨基苯甲酸、甲醇为原料,硫酸为催化剂合成.
邻氨基苯甲酸甲酯的结构式
1.2 2氯5碘苯甲酸的基本知识
熔点161165 ℃。有机合成试剂的淡褐色结晶体，。外文名 2Chloro5iodobenzoic acid，相对密度:2.077g/cm3，吞食有毒，对眼睛有严重伤害，对水生生物有极高毒性，可能对水体环境产生长期不良影响。
2氯5碘苯甲酸的结构式
3 2氯5碘苯甲酸的主要用途
目前，2氯5碘苯甲酸可作为合成糖尿病2期药物达格列净的原料
1.3.1 达格列净
Da Glenn Jing是一种钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂,美国食品和药物管理局(FDA)于2014年1月8日宣布,DGLNNET被批准用于治疗2型糖尿病[6],并且制造商被要求对药物相关风险进行上市后研究。根据这一说法,该药物的批准基于16例9400型2型糖尿病患者的临床试验结果。这些研究表明,药物治疗可以[7]改善糖化血红蛋白A1C。Da Glenn Jing是第二个钠葡萄糖协调转运蛋白2(SGLT2)抑制剂由FDA批准,第一SGLT2是2013年3月批准的卡格列嗪(EnopkANA)。这两种[8]口服药物的作用机制是通过抑制肾脏中表达的SGLT2,降低肾脏葡萄糖再吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄[9],从而降低血浆中的葡萄糖水平。FDA要求的上市后测试包括心血管结果测试,以评估心血管风险患者在基线时的心血管风险和对患者膀胱癌招募风险的研究[10]。另一项研究将评估药物对啮齿类动物膀胱肿瘤的影响[11]。这两项研究将评估DA GLITGIN在儿科患者体内的药代动力学、疗效和安全性;增强的药物警报程序将监测接受Da Glenn Jing治疗的患者的肝脏异常和妊娠结局[12]。在欧洲,它已经开始在欧洲招募病人以获得心血管结果。这项研究最终将招募超过17000名患有心[13]血管危险因素或至少2种心血管危险因素的2型糖尿病患者,称为达吉利对心血管事件的影响(DECLATIMI58)研究[14]。
1.3.2 恩格列净
恩格列净( empagliflozin，EMPA) 又名为艾格列净、依帕列净，恩格列净还原产物为 IMPD ，杂质 IMPC 是恩格列净的开环产物，杂质 EMGA是恩格列净的中间体，杂质 IMPF 是恩格列净的缩合产物，杂质 IMPG是恩格列净的脱葡萄糖醇产物。它是高选择性 SGLT2 抑制剂，它的中文化学名为( 1S) 1，5脱水1C［4氯3［［4［［( 3S) 四氢3呋喃基］氧基］苯基］甲基］苯基］D葡萄糖醇，是由美国礼来公司与德国勃林格殷格翰公司合作研发。是一种新型的降糖药，其主要通过对肾脏的 SGLT2抑制表达，从而减少肾脏对于葡萄糖的重吸收，使尿液中的葡萄糖增多已排泄，导致对于血浆中的葡萄糖水平降低，且使得降糖的效果不依赖于β细胞的功能和有对胰岛素的抵抗。2014 年 5 月3日，恩格列净获得欧洲药品管理局对其上市的批准，2014 年 8 月 1日，获得了美国食品药品管理局（FDA）让其上市的批准，是第 3 个具备抑制 SGLT 作用机制的降糖新药。
临床已经证实恩格列净在糖尿病的治疗过程中有着较为显著的临床疗效以及较好的耐受性，在降低血糖以外还能同时减轻体重、降低血压与减少尿蛋白的排泄。更为重要的是，恩格列净还能让糖尿病患者的心衰预后得到改善，并且可以使得得心血管病的患者死降低亡率。虽说恩格列净具有可能使泌尿系统的感染几率增加，也可能引起一些不良反应，如会引起不典型酮症酸中毒的症状等，但是它突破了传统方法对于降糖治疗药物的思路，对于 2 型糖尿病甚至于 1 型糖尿病患者的未来带来了新的希望。
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