年产10吨盐酸氟西汀原料药车间的工艺设计
盐酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride)别名氟苯氧丙胺，百忧解，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。盐酸氟西汀与传统三环类、杂环类和单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药相比，具有疗效好、不良反应轻而少、安全性高、耐受性好的特点。所以研究盐酸氟西汀原料药的合成工艺，为降低生产成本，找出适合国内工业生产的新方法，具有重要意义。本设计基于原料药车间的设计，拟采用以苯乙酮为起始原料，经6步反应合成盐酸氟西汀，总收率约为41.9%。厂房与车间的布局符合生产最优化的原则，并严格按照GMP的要求进行设计，使得其可以顺利的生产盐酸氟西汀。关键词 盐酸氟西汀，原料药，车间，工艺设计
目 录
1 引言 1
2 盐酸氟西汀简介 1
2.1 基本合成路线 1
2.2 发展路线 1
2.3 理化性质、作用机制和药理作用 1
3 生产工艺安排 2
3.1 生产安排 2
3.2 生产工艺流程 2
3.3 工艺设计流程图 3
3.4 物料衡算 7
3.5 能量衡算 10
3.6 设备选型 12
4 车间布置 20
4.1 生总体布置原则 20
4.2 各个工序的车间布置 20
5 环境卫生三废处理 21
5.1 环境卫生 21
5.2 三废处理 21
6 工程经济预算 22
结论 23
致谢 24
参考文献25
1 引言
盐酸氟西汀，别名：氟苯氧丙胺，百忧解，其类型为选择性5羟色胺再摄取抑制剂，可以用于治疗各种抑郁症和焦虑症。盐酸氟西汀与杂环类、单胺氧化酶抑制剂类和传统三环类抗抑郁药相比，疗效更加好、不良反应少、耐受性好[1]。
2 盐酸氟西汀简介
2.1 基本合成路线
盐酸氟西汀的合成过程为：苯乙酮与甲胺盐酸盐、多聚甲醛通过Mannich反应和还原反应生成中间体2，中间体2与甲醇和KBH4混合后进行还原反应制备中间体3，中间体3经醚化得到中 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
间体4，然后中间体4通过脱甲基反应生成中间体5，最后中间体5通过水解成盐反应合成了抗抑产物6盐酸氟西汀[2]。
2.2 发展现状
目前盐酸氟西汀的发展比较迅速，在国际市场竞争中特别激烈，其销售量在抗抑郁类药物中居首位，并且利润增长速度也占抗抑郁药物之首。因此我们研究盐酸氟西汀的工业合成，对于降低生产成本，找出适合国内工业生产的新方法，具有重要意义。
2.3 理化性质、作用机制和药理作用
2.3.1 物理性质
盐酸氟西汀，学名为：(±)N甲基3苯基3(4氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐，分子式为：C17H18F3NOHCl。分子量为：345.790。盐酸氟西汀易溶于乙醇和氯仿，微溶于水，不溶于乙醚。熔点为156158°C[3]。
其结构式为图21[4]：
/
图21 盐酸氟西汀的结构式
2.3.2 作用机制
盐酸氟西汀是一种选择性血清素(5羟色胺，5HT)再吸收抑制剂(SSRI)，通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的 血清素水平[5]。
2.3.3 药理作用
随着临床应用的增加，盐酸氟西汀更多的药理作用也被逐渐发现。现阶段其主要作用为治疗抑郁症和焦虑症。盐酸氟西汀的其他药理作用还有：治疗心脏神经官能症，功能性消化不良，经前期紧张综合征，酒精依赖，儿童注意力缺陷障碍伴多动症等[5]。
3 生产工艺设计
3.1 生产安排
全年生产天数：365天?休息日?法定节假日 =365?104?11=250天
日生产班数：一日三班
全年生产班数：250×3=750班
日有效工作时间：24小时
全年生产小时数：750×8=6000小时
3.2 生产工艺流程
3.2.1 合成路线图
合成路线如图31[6]
/
图31 盐酸氟西汀的合成路线
3.2.2 生产工艺流程说明
国内外有很多关于合成盐酸氟西汀的报告，但都原料价格昂贵且难以获得，或反应条件过于严苛而不太适合于工业化生产。考虑到这种情况，本文选用苯乙酮与甲胺盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich反应生成中间体3，中间体3在甲醇中用硼氢化钾还 原制备中间体4，中间体4经醚化，成盐最终合成抗抑郁药盐酸氟西汀的方法进行生产，总收率约41%。此工艺反应简单、条件温和、操作方便、收率较高，适于工业化。成品质量符合《中华人民共和国药典》2015版。具体的合成步骤如下：
Mannich反应和还原反应
首先是经过Mannich反应和还原反应合成中间体3。将二甲胺盐酸盐、多聚甲醛和苯乙酮溶于无水乙醇中，加入少量浓盐酸，在加热回流反应釜中加热3小时，然后转移至冷凝器冷却，加碳酸钾饱和溶液调pH为碱性，补加90%乙醇，并在1小时内分批加入KBH4，室温搅拌24h。通过双效浓缩提取罐旋蒸除去乙醇，通过萃取设备以二氯甲烷为萃取剂萃取，接着用无水硫酸钠干燥，用板框压滤机抽滤，滤液通过双效浓缩罐蒸除溶剂，得乳白色黏稠液，冷藏得到白色固体中间体3。收率约为84%。
醚化反应
然后中间体3通过醚化反应合成中间体4。将中间体3、KOH和少量聚乙二醇溶于二甲亚砜中，通过加热回流反应釜加热至100°C。0.5小时后通入三氯甲苯，升温至110°C，反应3小时后，用冷凝设备冷却，加水、以甲苯为萃取剂进行萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，滤液通过双效浓缩罐蒸除溶剂，减压蒸馏，收集馏分，得到浅黄色液体中间体4，收率约为90%。
脱甲基反应
接着中间体4经过脱甲基反应生成中间体5。将中间体4和ClCO2CH2CH3溶于甲苯中，通过加热回流反应釜加热至80°C，反应5小时后，用冷凝设备冷却，然后通过双效浓缩罐蒸除溶剂，用正己烷在结晶釜中进行重结晶，得到白色固体中间体5。收率约为66%。
水解成盐反应
最后中间体5通过水解、成盐反应生产产物盐酸氟西汀粗品。将中间体5、氢氧化钠、正丁醇和水的混合物在加热回流反应釜中加热回流4小时，然后用冷凝设备冷却至室温，水洗至PH=8~9。用经过氯化钠饱和的盐酸洗涤，分出有机层，用双效浓缩罐蒸发浓缩，残留液用水和甲苯的混合液处理，即可得白色固体，然后用乙酸乙酯在结晶釜中进行重结晶则可得到产物6，即盐酸氟西汀粗品，收率约为84%。
目 录
1 引言 1
2 盐酸氟西汀简介 1
2.1 基本合成路线 1
2.2 发展路线 1
2.3 理化性质、作用机制和药理作用 1
3 生产工艺安排 2
3.1 生产安排 2
3.2 生产工艺流程 2
3.3 工艺设计流程图 3
3.4 物料衡算 7
3.5 能量衡算 10
3.6 设备选型 12
4 车间布置 20
4.1 生总体布置原则 20
4.2 各个工序的车间布置 20
5 环境卫生三废处理 21
5.1 环境卫生 21
5.2 三废处理 21
6 工程经济预算 22
结论 23
致谢 24
参考文献25
1 引言
盐酸氟西汀，别名：氟苯氧丙胺，百忧解，其类型为选择性5羟色胺再摄取抑制剂，可以用于治疗各种抑郁症和焦虑症。盐酸氟西汀与杂环类、单胺氧化酶抑制剂类和传统三环类抗抑郁药相比，疗效更加好、不良反应少、耐受性好[1]。
2 盐酸氟西汀简介
2.1 基本合成路线
盐酸氟西汀的合成过程为：苯乙酮与甲胺盐酸盐、多聚甲醛通过Mannich反应和还原反应生成中间体2，中间体2与甲醇和KBH4混合后进行还原反应制备中间体3，中间体3经醚化得到中 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
间体4，然后中间体4通过脱甲基反应生成中间体5，最后中间体5通过水解成盐反应合成了抗抑产物6盐酸氟西汀[2]。
2.2 发展现状
目前盐酸氟西汀的发展比较迅速，在国际市场竞争中特别激烈，其销售量在抗抑郁类药物中居首位，并且利润增长速度也占抗抑郁药物之首。因此我们研究盐酸氟西汀的工业合成，对于降低生产成本，找出适合国内工业生产的新方法，具有重要意义。
2.3 理化性质、作用机制和药理作用
2.3.1 物理性质
盐酸氟西汀，学名为：(±)N甲基3苯基3(4氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐，分子式为：C17H18F3NOHCl。分子量为：345.790。盐酸氟西汀易溶于乙醇和氯仿，微溶于水，不溶于乙醚。熔点为156158°C[3]。
其结构式为图21[4]：
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图21 盐酸氟西汀的结构式
2.3.2 作用机制
盐酸氟西汀是一种选择性血清素(5羟色胺，5HT)再吸收抑制剂(SSRI)，通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的 血清素水平[5]。
2.3.3 药理作用
随着临床应用的增加，盐酸氟西汀更多的药理作用也被逐渐发现。现阶段其主要作用为治疗抑郁症和焦虑症。盐酸氟西汀的其他药理作用还有：治疗心脏神经官能症，功能性消化不良，经前期紧张综合征，酒精依赖，儿童注意力缺陷障碍伴多动症等[5]。
3 生产工艺设计
3.1 生产安排
全年生产天数：365天?休息日?法定节假日 =365?104?11=250天
日生产班数：一日三班
全年生产班数：250×3=750班
日有效工作时间：24小时
全年生产小时数：750×8=6000小时
3.2 生产工艺流程
3.2.1 合成路线图
合成路线如图31[6]
/
图31 盐酸氟西汀的合成路线
3.2.2 生产工艺流程说明
国内外有很多关于合成盐酸氟西汀的报告，但都原料价格昂贵且难以获得，或反应条件过于严苛而不太适合于工业化生产。考虑到这种情况，本文选用苯乙酮与甲胺盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich反应生成中间体3，中间体3在甲醇中用硼氢化钾还 原制备中间体4，中间体4经醚化，成盐最终合成抗抑郁药盐酸氟西汀的方法进行生产，总收率约41%。此工艺反应简单、条件温和、操作方便、收率较高，适于工业化。成品质量符合《中华人民共和国药典》2015版。具体的合成步骤如下：
Mannich反应和还原反应
首先是经过Mannich反应和还原反应合成中间体3。将二甲胺盐酸盐、多聚甲醛和苯乙酮溶于无水乙醇中，加入少量浓盐酸，在加热回流反应釜中加热3小时，然后转移至冷凝器冷却，加碳酸钾饱和溶液调pH为碱性，补加90%乙醇，并在1小时内分批加入KBH4，室温搅拌24h。通过双效浓缩提取罐旋蒸除去乙醇，通过萃取设备以二氯甲烷为萃取剂萃取，接着用无水硫酸钠干燥，用板框压滤机抽滤，滤液通过双效浓缩罐蒸除溶剂，得乳白色黏稠液，冷藏得到白色固体中间体3。收率约为84%。
醚化反应
然后中间体3通过醚化反应合成中间体4。将中间体3、KOH和少量聚乙二醇溶于二甲亚砜中，通过加热回流反应釜加热至100°C。0.5小时后通入三氯甲苯，升温至110°C，反应3小时后，用冷凝设备冷却，加水、以甲苯为萃取剂进行萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，滤液通过双效浓缩罐蒸除溶剂，减压蒸馏，收集馏分，得到浅黄色液体中间体4，收率约为90%。
脱甲基反应
接着中间体4经过脱甲基反应生成中间体5。将中间体4和ClCO2CH2CH3溶于甲苯中，通过加热回流反应釜加热至80°C，反应5小时后，用冷凝设备冷却，然后通过双效浓缩罐蒸除溶剂，用正己烷在结晶釜中进行重结晶，得到白色固体中间体5。收率约为66%。
水解成盐反应
最后中间体5通过水解、成盐反应生产产物盐酸氟西汀粗品。将中间体5、氢氧化钠、正丁醇和水的混合物在加热回流反应釜中加热回流4小时，然后用冷凝设备冷却至室温，水洗至PH=8~9。用经过氯化钠饱和的盐酸洗涤，分出有机层，用双效浓缩罐蒸发浓缩，残留液用水和甲苯的混合液处理，即可得白色固体，然后用乙酸乙酯在结晶釜中进行重结晶则可得到产物6，即盐酸氟西汀粗品，收率约为84%。
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