宠物用麻保沙星口服液的工艺研究及稳定性考察
:目前我国批准麻保沙星(Mabrofloxacin ,MBF)在宠物的应用剂型为冻干粉针和片剂。本课题旨在研制2.5%的麻保沙星口服液，增加适用于宠物临床的麻保沙星制剂，为其临床用药提供更有利的剂型选择。根据麻保沙星的理化性质和口服液的基本性质初步确定处方中包括主药、助溶剂、矫味剂、防腐剂、水。分别对助溶剂乳酸、冰醋酸，矫味剂糖精钠、甘氨酸、甜菊素，防腐剂苯甲酸钠、尼泊金甲酯做单因素考察实验，确定最优处方成分为麻保沙星，乳酸，甜菊素，苯甲酸钠，蒸馏水。对乳酸、甜菊素、苯甲酸钠分别设计不同的浓度梯度，对整个处方进行稳定性考察，确定2.5%的麻保沙星口服液最优处方为乳酸用量1.5%,甜菊素用量0.15%，苯甲酸钠用量0.1%。工艺流程为取处方量2/3水，加入乳酸，混匀。加入苯甲酸钠，搅拌溶解，加入麻保沙星，搅拌完全溶解，加入甜菊素矫味，搅拌溶解，补充水至全量。
目录
摘要1
关键词1
Abs tract1
Key words 1
引言2
1 材料与方法2
1.1材 料3
1.2方 法3
1.2.1 试验处方 3
1.2.2 稳定性考察 6
2 实验结果7
2.1单因素考察结果 7
2.2综合因素考察结果 7
2.3稳定性考察结果 7
3 讨论7
致谢8
参考文献8
宠物用麻保沙星口服液的工艺研究及稳定性考察
引言
麻保沙星(Mabrofloxacin ,MBF)又名马波沙星,为动物专用的第3代喹诺酮类药物。化学名为9氟2, 3二氢3甲基10(4甲基1哌嗪基)7氧代7H吡[3,2,1i,j] [4.1.2]苯并噁二嗪6羧酸,由瑞士罗氏公司研制,并于1995年首次在英国上市，随后相继在法国、美国和欧洲上市，已批准用于牛、羊、猪及犬、猫的胃肠道感染、呼吸道感染和泌尿道感染[12]，对MBF在牛、羊、鸡、猪的药动学研究也表明,该药在治疗畜禽的消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮肤感染方面具有巨大潜力[35]。它的抗菌作用强, 清除半衰期长, 生物利用度接近100 %[6]。这些优良的特征使其具有广 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
泛的应用前景，目前我国批准其在宠物的应用剂型为冻干粉针和片剂。
麻保沙星分子式为C17H19FN4O4,分子量362,其化学结构图1。其母核结构同氟甲喹(Flumequine )、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、等及其相似[2],喹啉环7位上的哌嗪基和6位上的氟原子使其具有较强而且广泛的抗菌活性, 并增强了分子的稳定性而延长其在体内的半衰期;喹啉环1位N上的烷基恻链增强了分子的脂溶性,再加上哌嗪基团的碱性和羧基的酸性对整个分子的影响,从而提高药物在体内的吸收速度及对组织的渗透性, 改善药物在肌体组织中的分布;其4位酮基亦为其抗菌活性的必须基团。马波沙星还有别于其他氟喹诺酮类抗菌素的结构是:母核1位和8位之间的成环(形成苯并二噁嗪结构)能降低药物在体内的降解速度, 而不像氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)等那样具有光学异构体[7]。
图1 麻保沙星化学结构
麻保沙星为黄色结晶性粉末,无臭,味微苦或苦，由于分子骨架的3位有羧基，7位有哌嗪基,因而表现为既有弱酸性又有弱碱性,能溶于稀酸和稀碱水溶液中, 在甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等一般溶剂中溶解度都不太好,有的几乎不溶。结构稳定, 原粉无论是长时间室温存放或是在强烈光照、高温或高湿条件下,一般均表现极其良好的稳定性,因此, 原粉在一般条件下存放,可保证至少3年质量不受影响[8]。
麻保沙星在单胃动物中内服吸收迅速而完全，在猫中的生物利用度达85%左右，在犬中生物利用度将近100%[11]。分布容积很大，可成为治疗深部组织感染、肺部感染及脓皮病的首选药。张玲玲等[12]报道以2.75mg/kg体重比较了口服与肌肉注射麻保沙星2种剂型在犬体内的药代动力学研究，符合一级吸收一室开放模型，口服给药存在明显吸收滞后,但是此给药方式可以达到更大的表观分布容积（V/F）。麻保沙星在组织中的质量浓度超过血药质量浓度(肌注V/F=1.69;口服V/F=2.83),由于炎症部位的吞噬细胞引导喹诺酮类的药物到达炎症区域,因此麻保沙星较恩诺沙星、达氟沙星、氧氟沙星可以表现出更佳的抗微生物效应[13,14]。麻保沙星在肝脏转化为两种无活性代谢产物: N脱甲基麻保沙星和N氧麻保沙星[15]。在犬,35%～40%的麻保沙星以原形从尿中排泄。
麻保沙星具有抗菌谱广、抗菌活性强的特征,其对需氧菌的活性与氧氟沙星相似或略强,对多数厌氧菌显示出比氧氟沙星更高的活性,如对革兰氏阴性和阳性芽胞杆菌的最低抑菌浓度低于氧氟沙星,尤其是对后者[9]，对支原体、衣原体及立克氏体也有较强的作用。犬以2mg/kg的剂量皮下注射麻保沙星，0.97h左右达到峰值，吸收半衰期为0.19h左右，表观分布容积为1.63L/kg左右，生物利用度达66.72%[10]。健康犬以2.75mg/kg剂量口服麻保沙星后，1.55h左右达到峰值，且吸收半衰期为2.8h左右，表观分布容积为2.25L/kg左右，生物利用度达97.22%[11]，表明口服麻保沙星相较于皮下注射具有更强的持久性，生物利用率更高，且有抗菌后效应,其在各种体液、组织中的抗菌活性可维持24h或更长时间。
1 材料与方法
1.1 试验材料
试验试剂：麻保沙星原料药：大学动物医学院药理组提供；乳酸：浓度85%，上海凌峰化学试剂有限公司；尼泊金甲酯：上海凌峰化学试剂有限公司；苯甲酸钠：上海凌峰化学试剂有限公司；糖精钠；甘氨酸；甜菊素；磷酸：南京化学试剂有限公司；三乙胺：成都市科龙化工试剂厂；甲醇：德国CNW公司；乙腈：德国CNW公司；麻保沙星对照品：大学药动物医学院药理组提供。
试验器材：WDA药物稳定性检查仪：天津药典标准仪器厂；烧杯；HHS6数显恒温搅拌水浴锅：江苏金坛金城国胜实验仪器厂；852恒温磁力搅拌器：江苏金坛医疗器械厂；Agilent 1200色谱仪：美国Agilent公司等基本器材。
1.2 试验方法
1.2.1 试验处方及其分析
1.2.1.1 单因素考察
（1）助溶剂的种类及用量考察
本试验初选乳酸和冰醋酸为助溶剂，分别考察。通过试验，冰醋酸刺激性气味很强，酸度更强，腐蚀性更强，确定冰醋酸不能当助溶剂。选择乳酸并对其用量进行试验。
试验流程：称取处方2/3量的水于烧杯中，加入量取好的乳酸，搅匀；加入麻保沙星，磁力搅拌器搅拌完全溶解，补充水至全量。
表1 乳酸及用量考察
试剂
1
2
3
4
5
6
7
目录
摘要1
关键词1
Abs tract1
Key words 1
引言2
1 材料与方法2
1.1材 料3
1.2方 法3
1.2.1 试验处方 3
1.2.2 稳定性考察 6
2 实验结果7
2.1单因素考察结果 7
2.2综合因素考察结果 7
2.3稳定性考察结果 7
3 讨论7
致谢8
参考文献8
宠物用麻保沙星口服液的工艺研究及稳定性考察
引言
麻保沙星(Mabrofloxacin ,MBF)又名马波沙星,为动物专用的第3代喹诺酮类药物。化学名为9氟2, 3二氢3甲基10(4甲基1哌嗪基)7氧代7H吡[3,2,1i,j] [4.1.2]苯并噁二嗪6羧酸,由瑞士罗氏公司研制,并于1995年首次在英国上市，随后相继在法国、美国和欧洲上市，已批准用于牛、羊、猪及犬、猫的胃肠道感染、呼吸道感染和泌尿道感染[12]，对MBF在牛、羊、鸡、猪的药动学研究也表明,该药在治疗畜禽的消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮肤感染方面具有巨大潜力[35]。它的抗菌作用强, 清除半衰期长, 生物利用度接近100 %[6]。这些优良的特征使其具有广 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
泛的应用前景，目前我国批准其在宠物的应用剂型为冻干粉针和片剂。
麻保沙星分子式为C17H19FN4O4,分子量362,其化学结构图1。其母核结构同氟甲喹(Flumequine )、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、等及其相似[2],喹啉环7位上的哌嗪基和6位上的氟原子使其具有较强而且广泛的抗菌活性, 并增强了分子的稳定性而延长其在体内的半衰期;喹啉环1位N上的烷基恻链增强了分子的脂溶性,再加上哌嗪基团的碱性和羧基的酸性对整个分子的影响,从而提高药物在体内的吸收速度及对组织的渗透性, 改善药物在肌体组织中的分布;其4位酮基亦为其抗菌活性的必须基团。马波沙星还有别于其他氟喹诺酮类抗菌素的结构是:母核1位和8位之间的成环(形成苯并二噁嗪结构)能降低药物在体内的降解速度, 而不像氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)等那样具有光学异构体[7]。
图1 麻保沙星化学结构
麻保沙星为黄色结晶性粉末,无臭,味微苦或苦，由于分子骨架的3位有羧基，7位有哌嗪基,因而表现为既有弱酸性又有弱碱性,能溶于稀酸和稀碱水溶液中, 在甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等一般溶剂中溶解度都不太好,有的几乎不溶。结构稳定, 原粉无论是长时间室温存放或是在强烈光照、高温或高湿条件下,一般均表现极其良好的稳定性,因此, 原粉在一般条件下存放,可保证至少3年质量不受影响[8]。
麻保沙星在单胃动物中内服吸收迅速而完全，在猫中的生物利用度达85%左右，在犬中生物利用度将近100%[11]。分布容积很大，可成为治疗深部组织感染、肺部感染及脓皮病的首选药。张玲玲等[12]报道以2.75mg/kg体重比较了口服与肌肉注射麻保沙星2种剂型在犬体内的药代动力学研究，符合一级吸收一室开放模型，口服给药存在明显吸收滞后,但是此给药方式可以达到更大的表观分布容积（V/F）。麻保沙星在组织中的质量浓度超过血药质量浓度(肌注V/F=1.69;口服V/F=2.83),由于炎症部位的吞噬细胞引导喹诺酮类的药物到达炎症区域,因此麻保沙星较恩诺沙星、达氟沙星、氧氟沙星可以表现出更佳的抗微生物效应[13,14]。麻保沙星在肝脏转化为两种无活性代谢产物: N脱甲基麻保沙星和N氧麻保沙星[15]。在犬,35%～40%的麻保沙星以原形从尿中排泄。
麻保沙星具有抗菌谱广、抗菌活性强的特征,其对需氧菌的活性与氧氟沙星相似或略强,对多数厌氧菌显示出比氧氟沙星更高的活性,如对革兰氏阴性和阳性芽胞杆菌的最低抑菌浓度低于氧氟沙星,尤其是对后者[9]，对支原体、衣原体及立克氏体也有较强的作用。犬以2mg/kg的剂量皮下注射麻保沙星，0.97h左右达到峰值，吸收半衰期为0.19h左右，表观分布容积为1.63L/kg左右，生物利用度达66.72%[10]。健康犬以2.75mg/kg剂量口服麻保沙星后，1.55h左右达到峰值，且吸收半衰期为2.8h左右，表观分布容积为2.25L/kg左右，生物利用度达97.22%[11]，表明口服麻保沙星相较于皮下注射具有更强的持久性，生物利用率更高，且有抗菌后效应,其在各种体液、组织中的抗菌活性可维持24h或更长时间。
1 材料与方法
1.1 试验材料
试验试剂：麻保沙星原料药：大学动物医学院药理组提供；乳酸：浓度85%，上海凌峰化学试剂有限公司；尼泊金甲酯：上海凌峰化学试剂有限公司；苯甲酸钠：上海凌峰化学试剂有限公司；糖精钠；甘氨酸；甜菊素；磷酸：南京化学试剂有限公司；三乙胺：成都市科龙化工试剂厂；甲醇：德国CNW公司；乙腈：德国CNW公司；麻保沙星对照品：大学药动物医学院药理组提供。
试验器材：WDA药物稳定性检查仪：天津药典标准仪器厂；烧杯；HHS6数显恒温搅拌水浴锅：江苏金坛金城国胜实验仪器厂；852恒温磁力搅拌器：江苏金坛医疗器械厂；Agilent 1200色谱仪：美国Agilent公司等基本器材。
1.2 试验方法
1.2.1 试验处方及其分析
1.2.1.1 单因素考察
（1）助溶剂的种类及用量考察
本试验初选乳酸和冰醋酸为助溶剂，分别考察。通过试验，冰醋酸刺激性气味很强，酸度更强，腐蚀性更强，确定冰醋酸不能当助溶剂。选择乳酸并对其用量进行试验。
试验流程：称取处方2/3量的水于烧杯中，加入量取好的乳酸，搅匀；加入麻保沙星，磁力搅拌器搅拌完全溶解，补充水至全量。
表1 乳酸及用量考察
试剂
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2
3
4
5
6
7
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