沙拉沙星的精制及质量研究
：沙拉沙星是最常用的第三代喹诺酮类药物之一，有广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌、阴性菌及支原体具有极强的杀伤力，在同类药物中很有竞争力。本实验开发了一种沙拉沙星的纯化方法：先将沙拉沙星从其盐酸盐中分离出来，然后进行多次重结晶得到纯品。另一方面，本实验分别建立了高效液相色谱法（HPLC）和容量分析法对产品进行含量测定，之后进行了初步的质量研究。
目录
摘要1
关键词1
Abstract1
Key words1
引言 1
1材料与方法2
1.1试验材料 2
1.1.1材料 2
1.1.2仪器 2
1.2试验方法 2
1.2.1沙拉沙星的分离2
1.2.2沙拉沙星的第一次重结晶2
1.2.3沙拉沙星的第二次重结晶2
1.2.4沙拉沙星含量检测3
1.2.4理化性质检测3
2结果和分析3
2.1含量测定3
2.1．1精密度实验3
2.1．2稳定性实验3
2.1．3重复性实验3
2.1．4样品含量测定3
2．2理化性质检测结果4
3讨论 4
致谢4
参考文献5
沙拉沙星的精制及质量研究
引言
喹诺酮类抗菌药，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类药物，抗菌谱较为广，主要作用于革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌的作用较弱[1]。按开发先后及其抗菌性能的不同，可分为一、二、三、四代。第一代品种有萘啶酸和吡咯酸等；第二代以吡哌酸为代表；第三代主要代表药物应用甚广，如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星等；第四代有莫西沙星，加替沙星，克林沙星[2]等。抗菌谱方面呈现代际递增的趋势。尤其是第四代，与前三代药物相比在结构上进行了修饰，结构中引入8甲氧基，加强了抗厌氧菌活性，而C7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰氏阳性菌活性并保持原有的抗革兰氏阴性菌的活性，不良反应更小，但是价格较贵[3]。其抗菌谱是目前为止最广的，同时对大部分厌氧菌，革兰氏阳性菌，以及耐药性很强的铜绿假单胞菌的杀伤力也明显提高[4]。因为是新一代药
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
物，所以其研制和应用都并未成熟和完善
在第三代药物中，沙拉沙星是世界上第一个由FDA批准用于食品动物的氟喹诺酮类药物[5]。其抗菌谱广，对大肠杆菌、沙门氏菌、多杀性巴氏杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、溶血性巴氏杆菌、葡萄球菌（包括耐青霉素菌珠），链球菌、支原体等均有较强的抑杀作用，同时还具有较多抗菌后效应[6]。抗菌活性强于双氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星等，同时具有内服和注射吸收迅速，体内分布广泛[7]，表观分布容积大，内服生物利用度较高的优势特点。作用机理是直接作用于细菌的细胞核，干扰DNA的合成[8]，能够彻底杀灭细菌，在成本方面同第四代药相比较便宜[9]。由于沙拉沙星的盐酸盐具有更高的水溶性和药物稳定性，并且其工业生产效率也较高，所以沙拉沙星原料一般制备成盐酸沙拉沙星。
盐酸沙拉沙星的药化学性质胜过盐酸环丙沙星、盐酸二氟沙星、恩诺沙星等[10]，并且它与磺胺类、硝基呋喃类药物之间的交叉耐药性很低，药物残留较低，生产实践中已经在越来越多地使用它[11]。
它的合成可以用2，4 二氯 5 氟苯乙酮作为原料，经由β 酮酸酯化、乙氧亚甲基化、胺化、环合、水解、与无水哌嗪缩合、成盐等7步反应、制得盐酸沙拉沙星，总收率 48.9%。由于盐酸沙拉沙星水溶性很差，但沙拉沙星在醋酸溶液中可溶，所以采用先精制、再成盐的方式，得到了纯度达到99%以上的盐酸沙拉沙星[12]。该方法操作简易，收率高，适合工业化生产。
目前，国内外存在很多对盐酸沙拉沙星的分析检测方法，各有千秋。仪器分析法灵敏度高，但是流程中样品的预处理繁冗复杂并且仪器昂贵，不适用于大量样品的快速检测[13]；微生物方法适用于大量样品的筛选，缺点是精密度低[14]；免疫分析法（电泳、扩散、标记）灵敏度高而且特异性强，可是其中大部分方法操作中需要分离结合的和未结合的抗原（抗体）或酶标物，所需时间较长[15]。基于实验室现有的条件和资源，本试验采用高效液相分析法和高氯酸容量分析法来检测样品的含量，并对其理化性质进行了检测。
材料与方法
1.1 试验材料
1.1.1 材料 沙拉沙星盐酸盐（90%，购自南京美智德合成材料有限公司），碳酸氢钠、乙醇、甲醇、二氯甲烷（均为AR级），活性炭（粉末），纯化水，防尘纸，滤纸，滤布，橡胶管，自封袋，EP管（购自南京晚晴化玻仪器有限公司）。
1.1.2 仪器 三颈烧瓶（3 L、1 L各一），电热煲，铁架台，冷凝管，温度计，表面皿，玻璃棒，量筒（500 ml、1 L各一），球形冷凝管，电子天平，分析天平，抽滤漏斗，抽滤瓶，滤纸、滤布，循环水抽滤泵，小药勺，真空干燥箱，机械搅拌器。
1.2 试验方法
1.2.1 沙拉沙星的分离 将三颈瓶，电热煲，冷凝管等仪器组装完成，称取120 g盐酸沙拉沙星，24 g碳酸氢钠，量筒分别量取960 mL的乙醇和纯化水。将它们依次加入三颈瓶中，开启电热煲加热1 h后开始回流，继续加热回流1.5 h后，移开电热煲，趁热过滤。抽滤过程中滤饼先用蒸馏水水洗3次打浆，再乙醇洗三次打浆，最后用少量乙醇淋洗。为防止滤纸破碎，需在滤纸上垫一层滤布，用小药勺充分搅拌和按压，使杂质和水分尽可能多地被抽掉。抽滤完成后，将固体移到干净的表面皿中，并盖上防尘纸，放入真空干燥箱中进行干燥，温度设定为55 ℃。2 h后取出来称重，之后每隔1 h后取出来称重。当发现前后两次重量不变即可，得到固体89 g，既是沙拉沙星的游离碱粗品。
1.2.1 沙拉沙星的第一次重结晶 将三颈瓶，电热煲，铁架台等仪器组装好，称取之前获得的沙拉沙星游离碱50 g，量取二氯甲烷650 mL、甲醇150 mL，随5.0 g活性炭一并加入三颈瓶中。打开电热煲加热至全溶，温度控制在105 ℃。然后将瓶内物移入表面皿中并盖好防尘纸，放入冰箱15 ℃保存过夜。第二天从冰箱拿出固体，用甲醇洗三次并抽滤。前两次打浆，最后一次少量甲醇淋洗。然后55 ℃真空干燥，最终得到固体24.2 g，取其中1 g装入自封袋中，留作之后分析检测用。
1.2.2 沙拉沙星的第二次重结晶 将三颈瓶，电热煲，铁架台等仪器组装好，称取第一次重结晶获得的固体23.2 g，量取二氯甲烷300 mL、甲醇75 mL，加上2 g活性炭一并放入三颈瓶中并加热至全溶。将瓶内物移入表面皿中并盖好防尘纸，放入冰箱15 ℃保存过夜。第二天取出固体用甲醇洗三次并抽滤。前两次打浆，第三次用甲醇淋洗。最后真空干燥后得到固体12.4 g，取1 g留作分析检测用。
目录
摘要1
关键词1
Abstract1
Key words1
引言 1
1材料与方法2
1.1试验材料 2
1.1.1材料 2
1.1.2仪器 2
1.2试验方法 2
1.2.1沙拉沙星的分离2
1.2.2沙拉沙星的第一次重结晶2
1.2.3沙拉沙星的第二次重结晶2
1.2.4沙拉沙星含量检测3
1.2.4理化性质检测3
2结果和分析3
2.1含量测定3
2.1．1精密度实验3
2.1．2稳定性实验3
2.1．3重复性实验3
2.1．4样品含量测定3
2．2理化性质检测结果4
3讨论 4
致谢4
参考文献5
沙拉沙星的精制及质量研究
引言
喹诺酮类抗菌药，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类药物，抗菌谱较为广，主要作用于革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌的作用较弱[1]。按开发先后及其抗菌性能的不同，可分为一、二、三、四代。第一代品种有萘啶酸和吡咯酸等；第二代以吡哌酸为代表；第三代主要代表药物应用甚广，如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星等；第四代有莫西沙星，加替沙星，克林沙星[2]等。抗菌谱方面呈现代际递增的趋势。尤其是第四代，与前三代药物相比在结构上进行了修饰，结构中引入8甲氧基，加强了抗厌氧菌活性，而C7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰氏阳性菌活性并保持原有的抗革兰氏阴性菌的活性，不良反应更小，但是价格较贵[3]。其抗菌谱是目前为止最广的，同时对大部分厌氧菌，革兰氏阳性菌，以及耐药性很强的铜绿假单胞菌的杀伤力也明显提高[4]。因为是新一代药
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
物，所以其研制和应用都并未成熟和完善
在第三代药物中，沙拉沙星是世界上第一个由FDA批准用于食品动物的氟喹诺酮类药物[5]。其抗菌谱广，对大肠杆菌、沙门氏菌、多杀性巴氏杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、溶血性巴氏杆菌、葡萄球菌（包括耐青霉素菌珠），链球菌、支原体等均有较强的抑杀作用，同时还具有较多抗菌后效应[6]。抗菌活性强于双氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星等，同时具有内服和注射吸收迅速，体内分布广泛[7]，表观分布容积大，内服生物利用度较高的优势特点。作用机理是直接作用于细菌的细胞核，干扰DNA的合成[8]，能够彻底杀灭细菌，在成本方面同第四代药相比较便宜[9]。由于沙拉沙星的盐酸盐具有更高的水溶性和药物稳定性，并且其工业生产效率也较高，所以沙拉沙星原料一般制备成盐酸沙拉沙星。
盐酸沙拉沙星的药化学性质胜过盐酸环丙沙星、盐酸二氟沙星、恩诺沙星等[10]，并且它与磺胺类、硝基呋喃类药物之间的交叉耐药性很低，药物残留较低，生产实践中已经在越来越多地使用它[11]。
它的合成可以用2，4 二氯 5 氟苯乙酮作为原料，经由β 酮酸酯化、乙氧亚甲基化、胺化、环合、水解、与无水哌嗪缩合、成盐等7步反应、制得盐酸沙拉沙星，总收率 48.9%。由于盐酸沙拉沙星水溶性很差，但沙拉沙星在醋酸溶液中可溶，所以采用先精制、再成盐的方式，得到了纯度达到99%以上的盐酸沙拉沙星[12]。该方法操作简易，收率高，适合工业化生产。
目前，国内外存在很多对盐酸沙拉沙星的分析检测方法，各有千秋。仪器分析法灵敏度高，但是流程中样品的预处理繁冗复杂并且仪器昂贵，不适用于大量样品的快速检测[13]；微生物方法适用于大量样品的筛选，缺点是精密度低[14]；免疫分析法（电泳、扩散、标记）灵敏度高而且特异性强，可是其中大部分方法操作中需要分离结合的和未结合的抗原（抗体）或酶标物，所需时间较长[15]。基于实验室现有的条件和资源，本试验采用高效液相分析法和高氯酸容量分析法来检测样品的含量，并对其理化性质进行了检测。
材料与方法
1.1 试验材料
1.1.1 材料 沙拉沙星盐酸盐（90%，购自南京美智德合成材料有限公司），碳酸氢钠、乙醇、甲醇、二氯甲烷（均为AR级），活性炭（粉末），纯化水，防尘纸，滤纸，滤布，橡胶管，自封袋，EP管（购自南京晚晴化玻仪器有限公司）。
1.1.2 仪器 三颈烧瓶（3 L、1 L各一），电热煲，铁架台，冷凝管，温度计，表面皿，玻璃棒，量筒（500 ml、1 L各一），球形冷凝管，电子天平，分析天平，抽滤漏斗，抽滤瓶，滤纸、滤布，循环水抽滤泵，小药勺，真空干燥箱，机械搅拌器。
1.2 试验方法
1.2.1 沙拉沙星的分离 将三颈瓶，电热煲，冷凝管等仪器组装完成，称取120 g盐酸沙拉沙星，24 g碳酸氢钠，量筒分别量取960 mL的乙醇和纯化水。将它们依次加入三颈瓶中，开启电热煲加热1 h后开始回流，继续加热回流1.5 h后，移开电热煲，趁热过滤。抽滤过程中滤饼先用蒸馏水水洗3次打浆，再乙醇洗三次打浆，最后用少量乙醇淋洗。为防止滤纸破碎，需在滤纸上垫一层滤布，用小药勺充分搅拌和按压，使杂质和水分尽可能多地被抽掉。抽滤完成后，将固体移到干净的表面皿中，并盖上防尘纸，放入真空干燥箱中进行干燥，温度设定为55 ℃。2 h后取出来称重，之后每隔1 h后取出来称重。当发现前后两次重量不变即可，得到固体89 g，既是沙拉沙星的游离碱粗品。
1.2.1 沙拉沙星的第一次重结晶 将三颈瓶，电热煲，铁架台等仪器组装好，称取之前获得的沙拉沙星游离碱50 g，量取二氯甲烷650 mL、甲醇150 mL，随5.0 g活性炭一并加入三颈瓶中。打开电热煲加热至全溶，温度控制在105 ℃。然后将瓶内物移入表面皿中并盖好防尘纸，放入冰箱15 ℃保存过夜。第二天从冰箱拿出固体，用甲醇洗三次并抽滤。前两次打浆，最后一次少量甲醇淋洗。然后55 ℃真空干燥，最终得到固体24.2 g，取其中1 g装入自封袋中，留作之后分析检测用。
1.2.2 沙拉沙星的第二次重结晶 将三颈瓶，电热煲，铁架台等仪器组装好，称取第一次重结晶获得的固体23.2 g，量取二氯甲烷300 mL、甲醇75 mL，加上2 g活性炭一并放入三颈瓶中并加热至全溶。将瓶内物移入表面皿中并盖好防尘纸，放入冰箱15 ℃保存过夜。第二天取出固体用甲醇洗三次并抽滤。前两次打浆，第三次用甲醇淋洗。最后真空干燥后得到固体12.4 g，取1 g留作分析检测用。
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