通脉干混悬剂的提取工艺研究
摘 要通脉干混悬剂是由丹参、葛根、川芎三味药组成的复方制剂，具有活血通脉的功效，用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化、冠心病、心绞痛的治疗，其有效成分丹参酮ⅡA、葛根素、川芎嗪。本实验对通脉干混悬剂的提取工艺进行研究，采用响应曲面法对通脉干混悬剂的提取工艺进行优化，在单因素实验的基础上，以丹参酮ⅡA、葛根素、川芎嗪含量和浸膏得率的综合评分为评价指标，以Box-behnken响应面设计软件得到响应面模型及最佳的提取工艺参数。最佳的提取工艺条件为乙醇浓度70%，料液比为1:8，提取时间2.5h，提取次数为2次，所得丹参酮 IIA的含量为2.90%，葛根素的含量为5.475%，川芎嗪的含量为0.122%，出膏率为27.7%，综合评分为99.7。
Keywords: Tongmai dry suspension; Extraction process; Response surface method 目 录
1 绪论 1
1.1 干混悬剂 1
1.2 通脉制剂概况 1
1.2.1 组方研究 1
1.2.2 药理活性 1
1.3 研究意义 2
2 实验内容 3
2.1 实验材料及仪器 3
2.1.1 实验药材 3
2.1.2 主要试剂 3
2.1.3 仪器与设备 3
2.2 含量测定 3
2.2.1 供试品的制备 4
2.2.2 丹参酮ⅡA 4
2.2.3 葛根素 6
2.2.4 川芎嗪 9
2.3单因素试验 11
2.3.1 评价指标 12
2.3.2 乙醇体积分数对综合评分的影响 12
2.3.3 料液比对综合评分的影响 12
2.3.4 提取时间对综合评分的影响 12
2.3.5 提取次数对综合评分的影响 13
2.4 响应面试验 13
2.4.1 因素水平表的设计 13
2.4.2 响应面实验安排及实验结果 13
2.4.3 综合评分回归模型的建立及显著性检验的分析 14
2.4.4 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072^
综合评分的响应面分析与优化 15 2.4.5 确定实验最佳提取条件及验证实验 16
2.5 结果 16
3 讨论与结论 17
3.1 讨论 17
3.2 结论 18
参考文献 19
致 谢 21
附 录 22
1 绪论
1.1 干混悬剂
干混悬剂是一种是将难溶的药物和适宜的辅料混和成的粉状物或粒状物，在使用时加水振摇而成的混悬性液体制剂。干混悬剂同时具有固体、液体制剂的优势。目前，国内外已有的口服干混悬剂有阿奇霉素、头孢克肟、地氯雷他定等。张樱子[1]对盐酸氨溴索缓释干混悬剂的研究，说明了此药在实验动物体内的吸收率高，与市面上缓释胶囊在吸收方面有等同的生物效应，但与普通片剂相比存在着显著性差异。
1.2 通脉制剂概况
1.2.1 组方研究
通脉制剂的组成成分并不复杂，其组成为川芎、葛根、丹参，临床上现在应用的制剂有“通脉冲剂”[2]和“通脉口服液”[3]，主要治疗心脑血管类疾病。方中丹参活血祛瘀，通脉为君药，川芎活血养血益阴为臣药；二者配伍而用，可增强活血化瘀养血之功效，加大行气之功效，葛根为臣药，可升阳止泻、通经活络；葛根与川芎合用，可协助川芎上行头目之功。诸药合用，共奏活血通脉之功效。三者合用，功专力宏，取其升散透达之性，使其药效达到1+1>2的作用。
1.2.2 药理活性
丹参 丹参具有脂溶和水溶成分，药理作用研究表明：保护心肌作用，是通过抗氧化作用抑制 micro RNA1 的表达改善心肌缺血再灌注损伤从而起到保护心肌的作用，如Yuan[4,5]等发现丹参酮ⅡA是通过PI3K/AktmPTP信号通路，对心肌缺血后二次灌注时的损伤具有减弱的作用，从而起到保护心肌的作用；丹参酮ⅡA对血管平滑肌增殖的抑制减少内皮细胞的损伤来起到抗动脉粥样硬化的作用，如Chen等[68]发现丹参酮ⅡA通过抑制低密度脂蛋白的产生和增加SOD and GPx的活性来起到减弱氧化应激反应的作用，这样就能改善动脉粥样块的形成。
（2）川芎 川芎具有活血、行气的作用，扩张冠状动脉，降低患者血浆中 的内皮素水平，起到很好治疗效果。而川芎嗪的浓度跟降低内皮素水平的高低有很大的关系[9]。
（3）葛根 葛根主要含有黄酮类成分，还有一些淀粉、纤维等成分，其药理作用有：保护心脑血管的作用，通过扩张血管和改善微循环从而起到保护的作用，葛根素对血管平滑肌起到松弛作用，从而进一步扩张血管促使血流量增加；起到降血糖、血脂及血压，崔秀玲等[10]对糖尿病动物实验的研究，发现葛根素对实验动物的肾小球损害具有减轻的作用，可改善肾组织的结构、糖代谢、肾功能。
1.3 研究意义
随着社会的不断发展与进步，人们自身的健康也有了一些隐患。近年来慢性病的患病概率正在呈逐年上升的趋势，特别是心脑血管类的疾病对人的威胁最大，无论是发病率还是致死率都久久居高不下 [11] ，对于心脑血管类疾病的预防、控制、治疗和研究等工作刻不容缓且迫在眉睫。然而在我国的中医药学领域，对于心脑血管类疾病的治疗已有了较长的历史，无论是预防、治疗方面都独具优势，不仅治标而且治本，不仅治病而且防止发作，同时也力求将副作用降到最低[12]。
据统计，截止到2005年初，世界范围内治疗心脑血管类疾病的药物中，化药占比近七成，然而中成药市场占有率却远远低于化学药品。截止到目前，治疗心脑血管类疾病的中成药也被越来越重视，市场需求逐年增加，在市场占有率中，中药占比超过三分之一，而化学药品占比不到中药占比一半[13,14]。通过分析任翠文等人[1517]的实验结果可知，中药不同于其他的配方单一的制剂，中药的复方制剂中含有很多种药效药性都不尽相同的药材，各种药材之间相互协同配合，各种药效相辅相成，使得中药能够达到从多方面入手治疗，治疗效果更加显著等优势。
对市面上干混悬剂种类调查可知，大多数为抗生素类的化药干混悬剂，中成药的干混悬剂少之又少，且在治疗心脑血管方面的药物更没有，因此，本试验对治疗心脑血管方面的通脉干混悬剂进行研究。丹参酮ⅡA属于脂溶性成分，采用水提，会导致其提取率不高。葛根的黄酮类成分，具有水溶性和脂溶性的结构，采用醇提的方式能使其结构得到更好的保护，能使有效成分更好的提出，川芎的川芎嗪属于生物碱，用醇提效果会更好，所以本次试验采用醇提的方式，使三种药材的药效更好的发挥出来。 2 实验内容
2.1 实验材料及仪器
2.1.1 实验药材
本课题所用药材见表2.1。
表2.1 实验药材表
药材
生产批号
产地
生产企业
丹参
094Q150502
陕西商洛
陕西康盛堂药业有限公司
葛根
112Q150301
广西
Keywords: Tongmai dry suspension; Extraction process; Response surface method 目 录
1 绪论 1
1.1 干混悬剂 1
1.2 通脉制剂概况 1
1.2.1 组方研究 1
1.2.2 药理活性 1
1.3 研究意义 2
2 实验内容 3
2.1 实验材料及仪器 3
2.1.1 实验药材 3
2.1.2 主要试剂 3
2.1.3 仪器与设备 3
2.2 含量测定 3
2.2.1 供试品的制备 4
2.2.2 丹参酮ⅡA 4
2.2.3 葛根素 6
2.2.4 川芎嗪 9
2.3单因素试验 11
2.3.1 评价指标 12
2.3.2 乙醇体积分数对综合评分的影响 12
2.3.3 料液比对综合评分的影响 12
2.3.4 提取时间对综合评分的影响 12
2.3.5 提取次数对综合评分的影响 13
2.4 响应面试验 13
2.4.1 因素水平表的设计 13
2.4.2 响应面实验安排及实验结果 13
2.4.3 综合评分回归模型的建立及显著性检验的分析 14
2.4.4 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072^
综合评分的响应面分析与优化 15 2.4.5 确定实验最佳提取条件及验证实验 16
2.5 结果 16
3 讨论与结论 17
3.1 讨论 17
3.2 结论 18
参考文献 19
致 谢 21
附 录 22
1 绪论
1.1 干混悬剂
干混悬剂是一种是将难溶的药物和适宜的辅料混和成的粉状物或粒状物，在使用时加水振摇而成的混悬性液体制剂。干混悬剂同时具有固体、液体制剂的优势。目前，国内外已有的口服干混悬剂有阿奇霉素、头孢克肟、地氯雷他定等。张樱子[1]对盐酸氨溴索缓释干混悬剂的研究，说明了此药在实验动物体内的吸收率高，与市面上缓释胶囊在吸收方面有等同的生物效应，但与普通片剂相比存在着显著性差异。
1.2 通脉制剂概况
1.2.1 组方研究
通脉制剂的组成成分并不复杂，其组成为川芎、葛根、丹参，临床上现在应用的制剂有“通脉冲剂”[2]和“通脉口服液”[3]，主要治疗心脑血管类疾病。方中丹参活血祛瘀，通脉为君药，川芎活血养血益阴为臣药；二者配伍而用，可增强活血化瘀养血之功效，加大行气之功效，葛根为臣药，可升阳止泻、通经活络；葛根与川芎合用，可协助川芎上行头目之功。诸药合用，共奏活血通脉之功效。三者合用，功专力宏，取其升散透达之性，使其药效达到1+1>2的作用。
1.2.2 药理活性
丹参 丹参具有脂溶和水溶成分，药理作用研究表明：保护心肌作用，是通过抗氧化作用抑制 micro RNA1 的表达改善心肌缺血再灌注损伤从而起到保护心肌的作用，如Yuan[4,5]等发现丹参酮ⅡA是通过PI3K/AktmPTP信号通路，对心肌缺血后二次灌注时的损伤具有减弱的作用，从而起到保护心肌的作用；丹参酮ⅡA对血管平滑肌增殖的抑制减少内皮细胞的损伤来起到抗动脉粥样硬化的作用，如Chen等[68]发现丹参酮ⅡA通过抑制低密度脂蛋白的产生和增加SOD and GPx的活性来起到减弱氧化应激反应的作用，这样就能改善动脉粥样块的形成。
（2）川芎 川芎具有活血、行气的作用，扩张冠状动脉，降低患者血浆中 的内皮素水平，起到很好治疗效果。而川芎嗪的浓度跟降低内皮素水平的高低有很大的关系[9]。
（3）葛根 葛根主要含有黄酮类成分，还有一些淀粉、纤维等成分，其药理作用有：保护心脑血管的作用，通过扩张血管和改善微循环从而起到保护的作用，葛根素对血管平滑肌起到松弛作用，从而进一步扩张血管促使血流量增加；起到降血糖、血脂及血压，崔秀玲等[10]对糖尿病动物实验的研究，发现葛根素对实验动物的肾小球损害具有减轻的作用，可改善肾组织的结构、糖代谢、肾功能。
1.3 研究意义
随着社会的不断发展与进步，人们自身的健康也有了一些隐患。近年来慢性病的患病概率正在呈逐年上升的趋势，特别是心脑血管类的疾病对人的威胁最大，无论是发病率还是致死率都久久居高不下 [11] ，对于心脑血管类疾病的预防、控制、治疗和研究等工作刻不容缓且迫在眉睫。然而在我国的中医药学领域，对于心脑血管类疾病的治疗已有了较长的历史，无论是预防、治疗方面都独具优势，不仅治标而且治本，不仅治病而且防止发作，同时也力求将副作用降到最低[12]。
据统计，截止到2005年初，世界范围内治疗心脑血管类疾病的药物中，化药占比近七成，然而中成药市场占有率却远远低于化学药品。截止到目前，治疗心脑血管类疾病的中成药也被越来越重视，市场需求逐年增加，在市场占有率中，中药占比超过三分之一，而化学药品占比不到中药占比一半[13,14]。通过分析任翠文等人[1517]的实验结果可知，中药不同于其他的配方单一的制剂，中药的复方制剂中含有很多种药效药性都不尽相同的药材，各种药材之间相互协同配合，各种药效相辅相成，使得中药能够达到从多方面入手治疗，治疗效果更加显著等优势。
对市面上干混悬剂种类调查可知，大多数为抗生素类的化药干混悬剂，中成药的干混悬剂少之又少，且在治疗心脑血管方面的药物更没有，因此，本试验对治疗心脑血管方面的通脉干混悬剂进行研究。丹参酮ⅡA属于脂溶性成分，采用水提，会导致其提取率不高。葛根的黄酮类成分，具有水溶性和脂溶性的结构，采用醇提的方式能使其结构得到更好的保护，能使有效成分更好的提出，川芎的川芎嗪属于生物碱，用醇提效果会更好，所以本次试验采用醇提的方式，使三种药材的药效更好的发挥出来。 2 实验内容
2.1 实验材料及仪器
2.1.1 实验药材
本课题所用药材见表2.1。
表2.1 实验药材表
药材
生产批号
产地
生产企业
丹参
094Q150502
陕西商洛
陕西康盛堂药业有限公司
葛根
112Q150301
广西
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