丹珍头痛胶囊微生物限度检查方法研究(附件)
摘 要本试验按照2015《中国药典》对丹珍头痛胶囊微生物限度检查方法的建立并验证。采用薄膜过滤法、平皿法-倾注法及常规法用金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉、大肠埃希菌和沙门菌对丹珍头痛胶囊进行微生物限度检查方法学验证试验。结果表明在此方法下本品各试验菌的回收率均高于60%，说明本试验所建立的方法适用于丹珍头痛胶囊的微生物限度检。年版建立丹珍头痛胶囊的微生物限度检查方法并进行验证，保证检验方法的科学性、准确性及完整性。按照《中国药典》2015年版规定方法，对需氧菌总数检查及霉菌和酵母菌总数进行检查，并对控制菌大肠埃希菌和沙门菌进行检查。找出最适合本次检验药品的试验方法，分析各组试验结果均在规定范围内，本次药品符合规定要求。丹珍头痛胶囊微生物限度检查方法经过验证，适用于该样品的微生物限度检查。
Key words: Dan Jane Headache capsule; Microbial limit; Examination method 目 录
1 绪论 1
1.1 研究背景及意义 1
1.2 丹珍头痛胶囊研究概况 1
1.2.1处方组成 1
1.2.2方义分析 2
1.2.3制备工艺 2
1.3微生物污染途径 2
1.3.1原料的污染 2
1.3.2生产过程中的污染 3
1.4我国微生物检查发展状况 3
2 实验部分 4
2.1 实验仪器与材料 4
2.1.1主要仪器设备 4
2.1.2培养基、菌种、试剂制备 4
2.1.3培养基及试剂 4
2.1.4所用菌种 5
2.1.5菌液制备 5
2.2 “非无菌产品微生物限度检查”要求 5
2.3计数方法适用性试验 6
2.3.1供试液制备 6
2.3.3实验条件 7
2.3.4结果记录 7
2.3.5标准规定 7
2.4控制菌检查方法适用性试验 11
2.4.1培养基及试剂 11
2.4.1.1所用菌种 11 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
2.4.2控制菌检查 11
2.5结果与讨论 15
2.4.1 结果 15
2.4.1讨论 15
参考文献 19
致 谢 21
1 绪论
1.1 研究背景及意义
由于现如今社会发展速度迅速，生活节奏加快，各种压力随之而来，使大多数人处于一种亚健康状态；造成这种状态的原因有很多，比如饮食上的不合理，经常会因赶时间而吃一些高热量且营养价值过低的快餐，导致机体功能失调；由于睡眠不足导致生活无规律，从而引发各种症状，头痛就是最常见的。头痛一般是指眉毛以上，后面枕下部以上这一范围的疼痛。分类有偏头痛、紧张型头痛、慢性阵发性半边头痛、非器质性病变的头痛、丛集性头痛、神经性头痛等等。头痛是临床上最常见的症状之一，发病率高，几乎90%的人一生中都有头痛发作，头痛病因十分复杂，而诊断也比较困难。
处于这种亚健康状态的人，虽然没有明显的疾病，但精神活力和适应能力会出现下降，如果不及时加以治疗很容易引起后期更严重的状态。因此开发研制针对亚健康特别是头疼的药物及保健食品对于改善人们生活质量、提高工作效率极有必要。
丹珍头痛胶囊是由青海益欣药业有限责任公司针对原发性头痛研发、生产的非处方药（批准文号：国药准字Z20025871），具有平肝熄风、散瘀通络、解痉止痛之功效，临床多用于肝阳上亢、淤血阻络所致的头痛颈酸、烦躁易怒。丹珍头痛胶囊临床应用治疗原发性头痛极为有效，但在生产、储存、使用等过程中可能会因为微生物污染而导致安全性和疗效性的问题[1]。为了保证患者在用药期间的有效性和安全性，本课题根据《中国药典》2015年版（第四部）附录要求，对丹珍头痛胶囊的需氧菌、霉菌、酵母菌及控制菌检查进行检查研究，研究探讨丹珍头痛胶囊微生物限度检查方法并进行验证。从而提高药品的有效性和安全性。
1.2 丹珍头痛胶囊研究概况
1.2.1处方组成
高原丹参、夏枯草、熟地黄、珍珠母、鸡血藤、川芎、当归、白芍、菊花、蒺藜、钩藤、细辛，辅料为淀粉。
1.2.2方义分析
本方所治原发性头痛皆由肝肾阴虚、肝阳上亢、风痰阻络所致。首脑清空之窍最忌风火盘绕，若情志抑郁，木郁可化火生风；精神紧张，肝阳激变可化风火。肝肾阴虚，水不涵木，阳无以制也可化为风火。肝经风火上扰，盘旋于脑，风卷痰，痰可凝血，使络脉阻滞发为偏头痛。故见头痛且胀，痛势甚剧，或攻冲作痛，或痛如锥刺，或连及目齿，伴目眩畏光；情志抑郁，肝气郁积，故见胸闷、恶心呕吐；舌质红或紫黯有瘀点，苔薄黄，脉玄有力，皆为痰瘀阻络之象。
方中川芎活血行气、散风止痛，为治头痛之药；钩藤清热平肝，熄风解痉，共为君药。配伍桑叶、菊花、珍珠母辛凉疏泄，清热平肝熄风，以加强凉肝熄风之效；配伍高原丹参、鸡血藤、当归助川芎补血活血止痛，共为为臣药。热极动风，风火相煽，最易耗阴劫液，故用熟地黄、白芍药相配，酸甘化阴，滋阴增液，柔肝舒筋，上述药物与钩藤等清热凉肝熄风药并用，标本兼顾，可以加强熄风解痉之功；邪热亢盛，盘旋于脑，目眩畏光，故用夏枯草、菊花以清热明目，以上俱为佐药。诸药合用，共奏平肝熄风、散瘀通络、解痉止痛之功。
1.2.3制备工艺
本品的制作方法是将是将上述十二种药材按量配比，加85%的乙醇回流提取两次，每次1小时（根据具体数量适度调节回流提取时间），合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩成浸膏；药渣加水煎煮两次，每次2小时（根据具体数量适度调节煎煮时间），合并煎液，滤过，浓缩成浸膏；合并上述浸膏，在6080℃干燥，粉碎，加入淀粉，混匀，转入胶囊即得。
1.3微生物污染途径
在生产过程中有的污染源是可以避免的，有些会在不经意间就对其产生污染[2]；因为药品从最初的原药材到药物成型出售，其中要经过一系列复杂的程序；虽然各个程序都会有基本的质量标准，但在实际操作中总会避免不了人、机器或其他带入一些细微的污染源[3]，对药品造成微生物污染。
1.3.1原料的污染
比如原药材从采购开始，因为本品中含有十二味中药材，购入的药材都是经过简单处理晾晒干燥的，由于此过程不是在无菌环境中进行加工处理的，必然会带入一些微生物。
1.3.2生产过程中的污染
再者在提取浓缩成浸膏后，要将所得浸膏进行粉粹备用，将粉碎后的药粉装袋运至生产车间的半成品中间站；然后在制粒车间进行混合整粒；再到压片车间压片或者填充车间进行胶囊填充；最后将药片或胶囊进行铝包，至此生产车间的一系列操作已基本完成。生产车间基本都是百级万级或百万级洁净度[4]，但由于生产人员在不知情的情况下可能也会带入的污染原，对药物产生污染。
Key words: Dan Jane Headache capsule; Microbial limit; Examination method 目 录
1 绪论 1
1.1 研究背景及意义 1
1.2 丹珍头痛胶囊研究概况 1
1.2.1处方组成 1
1.2.2方义分析 2
1.2.3制备工艺 2
1.3微生物污染途径 2
1.3.1原料的污染 2
1.3.2生产过程中的污染 3
1.4我国微生物检查发展状况 3
2 实验部分 4
2.1 实验仪器与材料 4
2.1.1主要仪器设备 4
2.1.2培养基、菌种、试剂制备 4
2.1.3培养基及试剂 4
2.1.4所用菌种 5
2.1.5菌液制备 5
2.2 “非无菌产品微生物限度检查”要求 5
2.3计数方法适用性试验 6
2.3.1供试液制备 6
2.3.3实验条件 7
2.3.4结果记录 7
2.3.5标准规定 7
2.4控制菌检查方法适用性试验 11
2.4.1培养基及试剂 11
2.4.1.1所用菌种 11 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
2.4.2控制菌检查 11
2.5结果与讨论 15
2.4.1 结果 15
2.4.1讨论 15
参考文献 19
致 谢 21
1 绪论
1.1 研究背景及意义
由于现如今社会发展速度迅速，生活节奏加快，各种压力随之而来，使大多数人处于一种亚健康状态；造成这种状态的原因有很多，比如饮食上的不合理，经常会因赶时间而吃一些高热量且营养价值过低的快餐，导致机体功能失调；由于睡眠不足导致生活无规律，从而引发各种症状，头痛就是最常见的。头痛一般是指眉毛以上，后面枕下部以上这一范围的疼痛。分类有偏头痛、紧张型头痛、慢性阵发性半边头痛、非器质性病变的头痛、丛集性头痛、神经性头痛等等。头痛是临床上最常见的症状之一，发病率高，几乎90%的人一生中都有头痛发作，头痛病因十分复杂，而诊断也比较困难。
处于这种亚健康状态的人，虽然没有明显的疾病，但精神活力和适应能力会出现下降，如果不及时加以治疗很容易引起后期更严重的状态。因此开发研制针对亚健康特别是头疼的药物及保健食品对于改善人们生活质量、提高工作效率极有必要。
丹珍头痛胶囊是由青海益欣药业有限责任公司针对原发性头痛研发、生产的非处方药（批准文号：国药准字Z20025871），具有平肝熄风、散瘀通络、解痉止痛之功效，临床多用于肝阳上亢、淤血阻络所致的头痛颈酸、烦躁易怒。丹珍头痛胶囊临床应用治疗原发性头痛极为有效，但在生产、储存、使用等过程中可能会因为微生物污染而导致安全性和疗效性的问题[1]。为了保证患者在用药期间的有效性和安全性，本课题根据《中国药典》2015年版（第四部）附录要求，对丹珍头痛胶囊的需氧菌、霉菌、酵母菌及控制菌检查进行检查研究，研究探讨丹珍头痛胶囊微生物限度检查方法并进行验证。从而提高药品的有效性和安全性。
1.2 丹珍头痛胶囊研究概况
1.2.1处方组成
高原丹参、夏枯草、熟地黄、珍珠母、鸡血藤、川芎、当归、白芍、菊花、蒺藜、钩藤、细辛，辅料为淀粉。
1.2.2方义分析
本方所治原发性头痛皆由肝肾阴虚、肝阳上亢、风痰阻络所致。首脑清空之窍最忌风火盘绕，若情志抑郁，木郁可化火生风；精神紧张，肝阳激变可化风火。肝肾阴虚，水不涵木，阳无以制也可化为风火。肝经风火上扰，盘旋于脑，风卷痰，痰可凝血，使络脉阻滞发为偏头痛。故见头痛且胀，痛势甚剧，或攻冲作痛，或痛如锥刺，或连及目齿，伴目眩畏光；情志抑郁，肝气郁积，故见胸闷、恶心呕吐；舌质红或紫黯有瘀点，苔薄黄，脉玄有力，皆为痰瘀阻络之象。
方中川芎活血行气、散风止痛，为治头痛之药；钩藤清热平肝，熄风解痉，共为君药。配伍桑叶、菊花、珍珠母辛凉疏泄，清热平肝熄风，以加强凉肝熄风之效；配伍高原丹参、鸡血藤、当归助川芎补血活血止痛，共为为臣药。热极动风，风火相煽，最易耗阴劫液，故用熟地黄、白芍药相配，酸甘化阴，滋阴增液，柔肝舒筋，上述药物与钩藤等清热凉肝熄风药并用，标本兼顾，可以加强熄风解痉之功；邪热亢盛，盘旋于脑，目眩畏光，故用夏枯草、菊花以清热明目，以上俱为佐药。诸药合用，共奏平肝熄风、散瘀通络、解痉止痛之功。
1.2.3制备工艺
本品的制作方法是将是将上述十二种药材按量配比，加85%的乙醇回流提取两次，每次1小时（根据具体数量适度调节回流提取时间），合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩成浸膏；药渣加水煎煮两次，每次2小时（根据具体数量适度调节煎煮时间），合并煎液，滤过，浓缩成浸膏；合并上述浸膏，在6080℃干燥，粉碎，加入淀粉，混匀，转入胶囊即得。
1.3微生物污染途径
在生产过程中有的污染源是可以避免的，有些会在不经意间就对其产生污染[2]；因为药品从最初的原药材到药物成型出售，其中要经过一系列复杂的程序；虽然各个程序都会有基本的质量标准，但在实际操作中总会避免不了人、机器或其他带入一些细微的污染源[3]，对药品造成微生物污染。
1.3.1原料的污染
比如原药材从采购开始，因为本品中含有十二味中药材，购入的药材都是经过简单处理晾晒干燥的，由于此过程不是在无菌环境中进行加工处理的，必然会带入一些微生物。
1.3.2生产过程中的污染
再者在提取浓缩成浸膏后，要将所得浸膏进行粉粹备用，将粉碎后的药粉装袋运至生产车间的半成品中间站；然后在制粒车间进行混合整粒；再到压片车间压片或者填充车间进行胶囊填充；最后将药片或胶囊进行铝包，至此生产车间的一系列操作已基本完成。生产车间基本都是百级万级或百万级洁净度[4]，但由于生产人员在不知情的情况下可能也会带入的污染原，对药物产生污染。
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