0.25%非泼罗尼纳米乳喷剂皮肤刺激性研究
0.25%非泼罗尼纳米乳喷剂皮肤刺激性研究[20200507190547]
摘要：本试验通过研究0.25%非泼罗尼乳剂皮肤刺激性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、安全范围、临床研究监测指标并为临床应用提供参考，保障临床用药的安全、有效。参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，进行完整皮肤刺激试验和破损皮肤刺激试验，用皮肤刺激反应评分表及皮肤刺激强度评价标准，评价该药对家兔的皮肤刺激性。结果显示，该药对家兔完整皮肤刺激强度与破损皮肤刺激强度均无刺激性，表明该药可以安全使用于临床。
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
关键字:家兔；皮肤刺激性；非泼罗尼（氟虫腈）纳米乳
目录
摘要1
关键词1
Abstract1
Key words1
引言1
1 材料与方法2
1.1 材料 2
1.1.1 试验药品2
1.1.2 试验动物2
1.1.3 试验器材2
1.2 方法2
1.2.1 家兔皮肤的准备及分组2
1.2.2 给药方法2
1.2.3 观察指标 2
1.2.4 试验评分标准及刺激强度标准 3
2 结果与分析3
2.1 对完整皮肤的影响 3
2.2 对破损皮肤的作用 4
2.3 皮肤刺激强度评价 5
3 讨论5
致谢5
参考文献5
0.25%非泼罗尼纳米乳喷剂皮肤刺激性研究
引言
苯吡唑类化合物，具有很强的亲脂性，能扩散到体表毛囊的皮脂腺储存，因而具
有较长的残效期。非泼罗尼（Fipronil）作为其代表，又名氟虫腈，商品名为锐劲特,化学名 5－氨基－3－氰基－1－（2,6－二氯－4－三氟甲苯基）－4－三氟甲基亚磺酰基吡唑，是法国Rhone－Poulenc公司于1987年开发的一种新型苯基吡唑类杀虫剂，和传统杀虫剂拟除虫菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类相比，具有广谱、高效以及对非靶标动物安全的优点，其作用机制为抑制GABA诱导的氯离子流而导致虫体死亡[1]。该药结构新颖、机理独特，活性高，属新一代高技术杀虫剂，目前暂无抗性报道[2]，开发潜力较大。
在中国，非泼罗尼主要用在宠物体表寄生虫和农业害虫的防治上。用于宠物时主要剂型为滴剂和喷剂，可以杀 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
灭动物体表寄生虫[3]。犬、猫一直以来是与人类接触较为频繁的两种动物，并且随着人类生活水平的不断提高，它们作为伴侣动物的地位也在不断上升，因而犬猫的健康也关系到人类的健康和生活[4]，国外调查显示野猫的跳蚤感染率可达92. 5%[5]，所以家养犬、猫感染跳蚤极有可能是被野猫传染的。而国内犬、猫饲养长期不受重视，存在疾病和用药资料匮乏的情况，近年来犬、猫数量增多，宠物地位也日益突出，对犬、猫的疾病治疗也日渐受到重视。家养或饲养犬、猫，若管理不到位，卫生条件又差，则极易患虱、蚤、螨等体外寄生虫病。拟除虫菊酯类杀虫剂(SPs) 被广泛地用于动物各种外寄生虫病的防制，进行药浴、喷淋、喷雾，或制成驱虫耳标。但是犬、猫应用的安全性描述的参考文献很少，有一些关于猫对SPs敏感及哺乳动物中毒症状的报道，所以对于犬和猫用药时应小心谨慎。
外寄生虫病是影响犬、猫健康的主要因素之一，目前用于防治外寄生虫病的药物品种和剂型很多，考虑到药物类型单一或剂型单一而引发的耐药性问题[6]，而微乳剂、水乳剂、悬浮剂这些对环境友好的剂型是目前开发研究的热点。非泼罗尼滴剂已有研究[7]，但非泼罗尼其新剂型乳剂尚未用于临床，考虑到安全性，本试验通过家兔皮肤给药考察对皮肤的刺激性，为该药的新剂型临床安全应用和新药申报提供可靠依据。
纳米乳（Nanoemulsion，NE）是由表面活性剂、油相及水相在适当比例下形成的一种外观澄清透明、低黏度、各相同性且热力学稳定的分散体系，乳滴粒径分布在1～100 nm，是一种新型的药物载体，具有高生物利用度、透皮率高、增溶性强、缓释和靶向等优点，近年来倍受医药界的关注。在兽用制剂方面，与其他常规剂型相比NE具有诸多优点：①增加难溶药物在水中的溶解度，可使原本拌料的药物转为饮水给药，省时省力，用药方便；②提高了易水解药物的稳定性，由于药物溶于分散相中，外层由表面活性剂包裹，避免了易水解药物和水的直接接触；③可用水无限稀释，溶解均匀，不堵塞饮水器，用药趋于整齐，利于畜禽大群给药；④透皮率高，可经皮给药，减少动物应激等。NE形成主要依赖表面活性剂、油相和水相组分间的配比，配比越佳，形成的NE越稳定[8]。
皮肤刺激性试验是指化学药物制剂经皮肤途径给药，对给药部位产生的可逆性炎症反应，是临床前安全性评价的组成部分。药物的活性成分及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值等）均有可能引起刺激性，因此经皮给药的药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部或全身毒性。本试验通过研究0.25%非泼罗尼乳剂皮肤刺激性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、安全范围、临床研究监测指标并未临床应用提供参考，保障临床用药的安全、有效。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试验药品 0.25%非泼罗尼纳米乳喷剂：100 mL/瓶，批号201403051，由南京威特动物药品有限公司提供。空白药品（除不含药物外，其他成分均相同）。
1.1.2 试验动物 健康新西兰白兔8只，体重2 Kg左右，雌雄各半，由江苏省南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供。试验前适应性饲养一个星期，常规饲养，自由饮水，饲喂兔全价颗粒料，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供。
1.1.3 试验器材 兔笼，剃毛工具，剪刀，尺子，纱布，玻璃纸，注射器，移液枪及枪头（1 mL），胶布，10% *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
甲醛溶液，光学显微镜，组织切片材料等。
1.2 方法
1.2.1 家兔皮肤的准备及分组 8只健康试验兔称重，编号，随机分为两组，即完整皮肤组、破损皮肤组，每组4只，雌雄各半。于给药前24 h将家兔脊柱两侧去毛约3 cm×3 cm。破损皮肤组在脱毛部位用消毒针头划“井”字型，以表皮出血丝为度[9]。并提前将纱布剪成2.5 cm×2.5 cm，剪32块，玻璃纸剪成4 cm×4 cm，剪16块。
1.2.2 给药方法 实验采用同体左右侧自身对照。取受试物0.5 mL直接涂布于左侧已去毛的皮肤上，然后用二层纱布和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定；右侧区域均涂0.5mL不含药物的空白药品，外敷一层玻璃纸和两层纱布，予胶布固定[10]。务必用胶布将其绑紧，多绑几圈，以防含药物的纱布脱落，而达不到预期的作用时间。每只家兔单笼饲养，给药8 h后，温水洗去给药部位残留物。
1.2.3 观察指标 分别于去除残留物后1 h、24 h、48 h、72 h肉眼观察，并按皮肤刺激性反应评分标准(见表1)记录涂抹部位有无红斑、水肿等情况[11]。如存在持久性损伤，有必要延长观察期以评价上述变化的恢复情况和时间。但延长期一般不超过14天。对出现中度及以上皮肤刺激性的动物应在观察期结束时对给药局部进行组织病理切片。均将家兔皮肤组织行10%甲醛溶液固定，浸蜡包理后切片，苏木素一伊红（HE）染色，光镜下观察细胞变性程度。
1.2.4 试验评分标准及刺激强度标准[12]
表1皮肤刺激性反应评分标准
红斑 水肿 分值
无 无 0分
勉强可见 勉强可见 1分
明显可见 可见 2分
中度到严重红斑 皮肤隆起约1 mm，轮廓清楚 3分
紫色红斑并有焦痂形成 皮肤隆起大于1 mm，面积超出斑贴区 4分
表2 皮肤刺激强度评价标准
分值 评价
0~0.49 无刺激性
摘要：本试验通过研究0.25%非泼罗尼乳剂皮肤刺激性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、安全范围、临床研究监测指标并为临床应用提供参考，保障临床用药的安全、有效。参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，进行完整皮肤刺激试验和破损皮肤刺激试验，用皮肤刺激反应评分表及皮肤刺激强度评价标准，评价该药对家兔的皮肤刺激性。结果显示，该药对家兔完整皮肤刺激强度与破损皮肤刺激强度均无刺激性，表明该药可以安全使用于临床。
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
关键字:家兔；皮肤刺激性；非泼罗尼（氟虫腈）纳米乳
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摘要1
关键词1
Abstract1
Key words1
引言1
1 材料与方法2
1.1 材料 2
1.1.1 试验药品2
1.1.2 试验动物2
1.1.3 试验器材2
1.2 方法2
1.2.1 家兔皮肤的准备及分组2
1.2.2 给药方法2
1.2.3 观察指标 2
1.2.4 试验评分标准及刺激强度标准 3
2 结果与分析3
2.1 对完整皮肤的影响 3
2.2 对破损皮肤的作用 4
2.3 皮肤刺激强度评价 5
3 讨论5
致谢5
参考文献5
0.25%非泼罗尼纳米乳喷剂皮肤刺激性研究
引言
苯吡唑类化合物，具有很强的亲脂性，能扩散到体表毛囊的皮脂腺储存，因而具
有较长的残效期。非泼罗尼（Fipronil）作为其代表，又名氟虫腈，商品名为锐劲特,化学名 5－氨基－3－氰基－1－（2,6－二氯－4－三氟甲苯基）－4－三氟甲基亚磺酰基吡唑，是法国Rhone－Poulenc公司于1987年开发的一种新型苯基吡唑类杀虫剂，和传统杀虫剂拟除虫菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类相比，具有广谱、高效以及对非靶标动物安全的优点，其作用机制为抑制GABA诱导的氯离子流而导致虫体死亡[1]。该药结构新颖、机理独特，活性高，属新一代高技术杀虫剂，目前暂无抗性报道[2]，开发潜力较大。
在中国，非泼罗尼主要用在宠物体表寄生虫和农业害虫的防治上。用于宠物时主要剂型为滴剂和喷剂，可以杀 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
灭动物体表寄生虫[3]。犬、猫一直以来是与人类接触较为频繁的两种动物，并且随着人类生活水平的不断提高，它们作为伴侣动物的地位也在不断上升，因而犬猫的健康也关系到人类的健康和生活[4]，国外调查显示野猫的跳蚤感染率可达92. 5%[5]，所以家养犬、猫感染跳蚤极有可能是被野猫传染的。而国内犬、猫饲养长期不受重视，存在疾病和用药资料匮乏的情况，近年来犬、猫数量增多，宠物地位也日益突出，对犬、猫的疾病治疗也日渐受到重视。家养或饲养犬、猫，若管理不到位，卫生条件又差，则极易患虱、蚤、螨等体外寄生虫病。拟除虫菊酯类杀虫剂(SPs) 被广泛地用于动物各种外寄生虫病的防制，进行药浴、喷淋、喷雾，或制成驱虫耳标。但是犬、猫应用的安全性描述的参考文献很少，有一些关于猫对SPs敏感及哺乳动物中毒症状的报道，所以对于犬和猫用药时应小心谨慎。
外寄生虫病是影响犬、猫健康的主要因素之一，目前用于防治外寄生虫病的药物品种和剂型很多，考虑到药物类型单一或剂型单一而引发的耐药性问题[6]，而微乳剂、水乳剂、悬浮剂这些对环境友好的剂型是目前开发研究的热点。非泼罗尼滴剂已有研究[7]，但非泼罗尼其新剂型乳剂尚未用于临床，考虑到安全性，本试验通过家兔皮肤给药考察对皮肤的刺激性，为该药的新剂型临床安全应用和新药申报提供可靠依据。
纳米乳（Nanoemulsion，NE）是由表面活性剂、油相及水相在适当比例下形成的一种外观澄清透明、低黏度、各相同性且热力学稳定的分散体系，乳滴粒径分布在1～100 nm，是一种新型的药物载体，具有高生物利用度、透皮率高、增溶性强、缓释和靶向等优点，近年来倍受医药界的关注。在兽用制剂方面，与其他常规剂型相比NE具有诸多优点：①增加难溶药物在水中的溶解度，可使原本拌料的药物转为饮水给药，省时省力，用药方便；②提高了易水解药物的稳定性，由于药物溶于分散相中，外层由表面活性剂包裹，避免了易水解药物和水的直接接触；③可用水无限稀释，溶解均匀，不堵塞饮水器，用药趋于整齐，利于畜禽大群给药；④透皮率高，可经皮给药，减少动物应激等。NE形成主要依赖表面活性剂、油相和水相组分间的配比，配比越佳，形成的NE越稳定[8]。
皮肤刺激性试验是指化学药物制剂经皮肤途径给药，对给药部位产生的可逆性炎症反应，是临床前安全性评价的组成部分。药物的活性成分及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值等）均有可能引起刺激性，因此经皮给药的药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部或全身毒性。本试验通过研究0.25%非泼罗尼乳剂皮肤刺激性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、安全范围、临床研究监测指标并未临床应用提供参考，保障临床用药的安全、有效。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试验药品 0.25%非泼罗尼纳米乳喷剂：100 mL/瓶，批号201403051，由南京威特动物药品有限公司提供。空白药品（除不含药物外，其他成分均相同）。
1.1.2 试验动物 健康新西兰白兔8只，体重2 Kg左右，雌雄各半，由江苏省南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供。试验前适应性饲养一个星期，常规饲养，自由饮水，饲喂兔全价颗粒料，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供。
1.1.3 试验器材 兔笼，剃毛工具，剪刀，尺子，纱布，玻璃纸，注射器，移液枪及枪头（1 mL），胶布，10% *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
甲醛溶液，光学显微镜，组织切片材料等。
1.2 方法
1.2.1 家兔皮肤的准备及分组 8只健康试验兔称重，编号，随机分为两组，即完整皮肤组、破损皮肤组，每组4只，雌雄各半。于给药前24 h将家兔脊柱两侧去毛约3 cm×3 cm。破损皮肤组在脱毛部位用消毒针头划“井”字型，以表皮出血丝为度[9]。并提前将纱布剪成2.5 cm×2.5 cm，剪32块，玻璃纸剪成4 cm×4 cm，剪16块。
1.2.2 给药方法 实验采用同体左右侧自身对照。取受试物0.5 mL直接涂布于左侧已去毛的皮肤上，然后用二层纱布和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定；右侧区域均涂0.5mL不含药物的空白药品，外敷一层玻璃纸和两层纱布，予胶布固定[10]。务必用胶布将其绑紧，多绑几圈，以防含药物的纱布脱落，而达不到预期的作用时间。每只家兔单笼饲养，给药8 h后，温水洗去给药部位残留物。
1.2.3 观察指标 分别于去除残留物后1 h、24 h、48 h、72 h肉眼观察，并按皮肤刺激性反应评分标准(见表1)记录涂抹部位有无红斑、水肿等情况[11]。如存在持久性损伤，有必要延长观察期以评价上述变化的恢复情况和时间。但延长期一般不超过14天。对出现中度及以上皮肤刺激性的动物应在观察期结束时对给药局部进行组织病理切片。均将家兔皮肤组织行10%甲醛溶液固定，浸蜡包理后切片，苏木素一伊红（HE）染色，光镜下观察细胞变性程度。
1.2.4 试验评分标准及刺激强度标准[12]
表1皮肤刺激性反应评分标准
红斑 水肿 分值
无 无 0分
勉强可见 勉强可见 1分
明显可见 可见 2分
中度到严重红斑 皮肤隆起约1 mm，轮廓清楚 3分
紫色红斑并有焦痂形成 皮肤隆起大于1 mm，面积超出斑贴区 4分
表2 皮肤刺激强度评价标准
分值 评价
0~0.49 无刺激性
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