恩诺沙星固体脂质纳米粒的制备与表征
恩诺沙星（Enrofloxacin, ENR）是一种动物专用的第三代氟喹诺酮类抗菌药，其难溶于水、适口性差、口服刺激性大及生物利用度低等限制其临床应用。固体脂质纳米粒作为一种新型纳米药物载体，具有改善难溶性药物的溶解性、提高药物口服生物利用度以及靶向作用等优势。本研究首先筛选适宜溶解恩诺沙星的固态脂质，并进一步筛选乳化剂，然后使用高速搅拌超声乳化法进行恩诺沙星固体脂质纳米粒（ENR-SLN）的制备。结果显示，制备的2%乳液在光镜下观察呈均匀分布的颗粒状物质，水动力尺寸为344.5±30.3 nm，多分散系数（polydispersity index，PdI）为0.216，Zeta电位为-29.5 mV，以上结果表明制备的ENR-SLN具有良好的稳定性。pH为6.12表明其能够避免恩诺沙星对胃肠道黏膜的刺激性。本研究所准备的ENR-SLN为后续研究奠定了材料基础。
目录
摘要 1
关键词 1
Abstract 1
Key words 1
引言 2
1.1.1 实验试剂 3
1.1.2 实验仪器 3
1.2.1 固态脂质的筛选 4
1.2.2 乳化剂筛选 4
1.2.3 ENRSLN的制备与优化 4
1.2.4 粒径、PdI值和Zeta电位的表征方法 5
1.2.5 ENRSLN的稳定性 5
2.3 ENRSLN的表征 8
2.3.1 光学显微镜观察 8
2.3.2 水动力尺寸测定 9
2.3.3 Zeta电位测定 9
2.3.4 储存稳定性 10
3 总结和展望 10
3.1 总结 10
3.2 展望 11
参考文献 12
恩诺沙星固体脂质纳米粒的制备与表征
引言
引言
恩诺沙星(Enrofloxacin，ENR)，又名乙基环丙沙星、恩氟沙星，化学名称为1环丙基7(4乙基1哌嗪基)6氟1, 4二氢4氧代3喹琳羧酸，分子式为C19H22FN3O3，外观为微黄色或者橙黄色结晶性粉末，遇光变橙红色；无臭，味微苦，在水中 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: &351916072&
极微溶解；易溶于氢氧化钠、醋酸、甲醇等溶剂[1]。恩诺沙星是第一个动物专用氟喹诺酮类抗菌药[2]，1978年由德国拜耳公司成功研制，现已广泛使用于兽医临床。但由于其水溶性差、味苦、胃肠道刺激性大，在动物口服给药方面，尤其是单胃动物口服给药的应用受到严重限制[1]。恩诺沙星在猪体内代谢快，半衰期短，药效持续时间短，需多次给药，这样不仅耗费人力物力，也引起动物较大应激反应[3]。
目前兽医临床常用剂型有注射剂[3]、混悬剂[4]、乳剂[5]以及微囊剂[6]等，但是因为其生物利用度低，药物半衰期短无法长期维持药效等不利因素造成临床应用上给药量增加，引起动物应激反应，影响动物生长繁殖，给养殖业带来不必要的损失。针对这些问题，有报道称已研制出恩诺沙星脂质体，可作为长效给药制剂[7]，但在提高生物利用度方面，该脂质体效果甚微且成本高昂，不利于养殖业的大规模运用。
固态脂质纳米粒（SLN）是一种新型的药物载体，是将天然或人工合成的中、高熔点固态脂质，如三酰甘油、硬脂酸等为载体，将药物包埋于其中制成粒径在50~1000 nm的固体胶粒给药系统[8]。
其具有价格低廉、可工业化生产、生物相容性好、可生物降解、提高药物水溶性、具靶向性兼控释长效给药作用以及能够提高药物生物利用度[810]等优点，成为近年来药物制剂研究的热点方向。
近年来，国内外对固态脂质纳米粒在药学上的应用进行了广泛的研究，尤其在改善药物难溶性、提高其口服生物利用度方面有着良好的应用前景。如晏子俊等在对大鼠静脉给药姜黄素固体脂质纳米粒的研究中表明姜黄素固体脂质纳米粒，其 AUC0t、AUC0∞和t1 /2分别比游离姜黄素提高了1.05、1.63和4.08倍，说明姜黄素固体脂质纳米粒相较于游离姜黄素具有高水溶性以及高生物利用度[11]；何军等用冷却匀质法制备水飞蓟素固体脂质纳米粒（SMSLN）并给小鼠灌胃，测定结果表明肝脏相较于血浆以及心脏、脾、肺、肾、脑等器官的靶向效率（te）均大于1，且肝脏的相对摄取率（re）值7.50、峰浓度比（Ce）值8.12，均为最大值，说明SMSLN不仅口服生物利用度高而且具有良好肝靶向作用[12]；Neupane YR等研究表明使用脂质和表面活性剂的SLN的优化配方比一般的SLN在口服给药中在肠上皮渗透作用上强4倍，具有更强的药物生物利用度[13]。此外，固体脂质纳米粒还有助于提高抗肿瘤药物的靶向，从而降低药物的毒副作用。如Radaic A等利用因子设计优化固体脂质纳米粒基因，通过不同的SLN配方设计表征检测以及实验检测表明在前列腺癌细胞体外基因转移上，硬脂酸及Pluronic F68对SLN的形态和稳定性有关，而少量的DOTAP对前列腺癌细胞体外基因转染的成功率至关重要，表明优化配方的SLN在抗癌抗肿瘤中具有更强的靶向治疗作用[14]。
本课题拟首先通过筛选合适的固态脂质，然后通过固态脂质与乳化剂二者配比筛选出合适的乳化剂，最后选取合适的工艺制备方法开发出新型恩诺沙星给药载体恩诺沙星固体脂质纳米粒（ENRSLN）。初步探究ENRSLN恩诺沙星生物相容性、理化性质及表征参数，以期达到提高其生物利用度，改善适口性与药物水溶性，延缓药物的释放，延长药物作用时间，减少临床给药次数等特点，从而克服弥补传统恩诺沙星制剂的缺点和不足，为今后ENRSLN的后期动物试验等进一步研究提供参考。
1 材料与方法
1.1 实验材料
1.1.1 实验试剂
药物：恩诺沙星（Enrofloxacin，ENR）分子式为C19H22FN3O3，外观为微黄色或者橙黄色结晶性粉末。
脂质材料种类：
名称（固体脂质）
性状
来源
月桂酸（Dodecanoicacid）
分子式：C12H24O2，白色片状物质，熔点44℃
阿拉丁（上海）有限公司
单硬脂酸甘油酯（Glyceryl Monosrearate, GMS）
分子式：C21H42O4，食品级，肉白色片状固体，熔点5055℃
阿拉丁（上海）有限公司
肉豆蔻酸
分子式：C14H28O2，白色至带黄白色粉末，熔点54℃
阿拉丁（上海）有限公司
硬脂酸
分子式：C18H3602，白色结晶粉末，熔点6770℃
上海实验试剂有限公司
软脂酸
分子式：C16H32O2，白色带珠光物质，熔点6363℃
阿拉丁（上海）有限公司
乳化剂种类：
商品名
化学名
来源
特性
PGFE（F18A）
六聚甘油单甘脂
上海和一食品科技有限公司
HLB 12.5
PGFE（Q18A）
十聚甘油单月桂酸酯
上海和一食品科技有限公司
目录
摘要 1
关键词 1
Abstract 1
Key words 1
引言 2
1.1.1 实验试剂 3
1.1.2 实验仪器 3
1.2.1 固态脂质的筛选 4
1.2.2 乳化剂筛选 4
1.2.3 ENRSLN的制备与优化 4
1.2.4 粒径、PdI值和Zeta电位的表征方法 5
1.2.5 ENRSLN的稳定性 5
2.3 ENRSLN的表征 8
2.3.1 光学显微镜观察 8
2.3.2 水动力尺寸测定 9
2.3.3 Zeta电位测定 9
2.3.4 储存稳定性 10
3 总结和展望 10
3.1 总结 10
3.2 展望 11
参考文献 12
恩诺沙星固体脂质纳米粒的制备与表征
引言
引言
恩诺沙星(Enrofloxacin，ENR)，又名乙基环丙沙星、恩氟沙星，化学名称为1环丙基7(4乙基1哌嗪基)6氟1, 4二氢4氧代3喹琳羧酸，分子式为C19H22FN3O3，外观为微黄色或者橙黄色结晶性粉末，遇光变橙红色；无臭，味微苦，在水中 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: &351916072&
极微溶解；易溶于氢氧化钠、醋酸、甲醇等溶剂[1]。恩诺沙星是第一个动物专用氟喹诺酮类抗菌药[2]，1978年由德国拜耳公司成功研制，现已广泛使用于兽医临床。但由于其水溶性差、味苦、胃肠道刺激性大，在动物口服给药方面，尤其是单胃动物口服给药的应用受到严重限制[1]。恩诺沙星在猪体内代谢快，半衰期短，药效持续时间短，需多次给药，这样不仅耗费人力物力，也引起动物较大应激反应[3]。
目前兽医临床常用剂型有注射剂[3]、混悬剂[4]、乳剂[5]以及微囊剂[6]等，但是因为其生物利用度低，药物半衰期短无法长期维持药效等不利因素造成临床应用上给药量增加，引起动物应激反应，影响动物生长繁殖，给养殖业带来不必要的损失。针对这些问题，有报道称已研制出恩诺沙星脂质体，可作为长效给药制剂[7]，但在提高生物利用度方面，该脂质体效果甚微且成本高昂，不利于养殖业的大规模运用。
固态脂质纳米粒（SLN）是一种新型的药物载体，是将天然或人工合成的中、高熔点固态脂质，如三酰甘油、硬脂酸等为载体，将药物包埋于其中制成粒径在50~1000 nm的固体胶粒给药系统[8]。
其具有价格低廉、可工业化生产、生物相容性好、可生物降解、提高药物水溶性、具靶向性兼控释长效给药作用以及能够提高药物生物利用度[810]等优点，成为近年来药物制剂研究的热点方向。
近年来，国内外对固态脂质纳米粒在药学上的应用进行了广泛的研究，尤其在改善药物难溶性、提高其口服生物利用度方面有着良好的应用前景。如晏子俊等在对大鼠静脉给药姜黄素固体脂质纳米粒的研究中表明姜黄素固体脂质纳米粒，其 AUC0t、AUC0∞和t1 /2分别比游离姜黄素提高了1.05、1.63和4.08倍，说明姜黄素固体脂质纳米粒相较于游离姜黄素具有高水溶性以及高生物利用度[11]；何军等用冷却匀质法制备水飞蓟素固体脂质纳米粒（SMSLN）并给小鼠灌胃，测定结果表明肝脏相较于血浆以及心脏、脾、肺、肾、脑等器官的靶向效率（te）均大于1，且肝脏的相对摄取率（re）值7.50、峰浓度比（Ce）值8.12，均为最大值，说明SMSLN不仅口服生物利用度高而且具有良好肝靶向作用[12]；Neupane YR等研究表明使用脂质和表面活性剂的SLN的优化配方比一般的SLN在口服给药中在肠上皮渗透作用上强4倍，具有更强的药物生物利用度[13]。此外，固体脂质纳米粒还有助于提高抗肿瘤药物的靶向，从而降低药物的毒副作用。如Radaic A等利用因子设计优化固体脂质纳米粒基因，通过不同的SLN配方设计表征检测以及实验检测表明在前列腺癌细胞体外基因转移上，硬脂酸及Pluronic F68对SLN的形态和稳定性有关，而少量的DOTAP对前列腺癌细胞体外基因转染的成功率至关重要，表明优化配方的SLN在抗癌抗肿瘤中具有更强的靶向治疗作用[14]。
本课题拟首先通过筛选合适的固态脂质，然后通过固态脂质与乳化剂二者配比筛选出合适的乳化剂，最后选取合适的工艺制备方法开发出新型恩诺沙星给药载体恩诺沙星固体脂质纳米粒（ENRSLN）。初步探究ENRSLN恩诺沙星生物相容性、理化性质及表征参数，以期达到提高其生物利用度，改善适口性与药物水溶性，延缓药物的释放，延长药物作用时间，减少临床给药次数等特点，从而克服弥补传统恩诺沙星制剂的缺点和不足，为今后ENRSLN的后期动物试验等进一步研究提供参考。
1 材料与方法
1.1 实验材料
1.1.1 实验试剂
药物：恩诺沙星（Enrofloxacin，ENR）分子式为C19H22FN3O3，外观为微黄色或者橙黄色结晶性粉末。
脂质材料种类：
名称（固体脂质）
性状
来源
月桂酸（Dodecanoicacid）
分子式：C12H24O2，白色片状物质，熔点44℃
阿拉丁（上海）有限公司
单硬脂酸甘油酯（Glyceryl Monosrearate, GMS）
分子式：C21H42O4，食品级，肉白色片状固体，熔点5055℃
阿拉丁（上海）有限公司
肉豆蔻酸
分子式：C14H28O2，白色至带黄白色粉末，熔点54℃
阿拉丁（上海）有限公司
硬脂酸
分子式：C18H3602，白色结晶粉末，熔点6770℃
上海实验试剂有限公司
软脂酸
分子式：C16H32O2，白色带珠光物质，熔点6363℃
阿拉丁（上海）有限公司
乳化剂种类：
商品名
化学名
来源
特性
PGFE（F18A）
六聚甘油单甘脂
上海和一食品科技有限公司
HLB 12.5
PGFE（Q18A）
十聚甘油单月桂酸酯
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