盐酸替洛隆的合成工艺及质量研究
盐酸替洛隆的合成工艺及质量研究[20200507183050]
摘要：材料与方法：以氢氧化钾、甲苯、2,7-二羟基-9-芴酮、三乙胺盐酸盐和水为原料直接合成盐酸替洛隆，HPLC法测定产品含量。结果与分析：该合成路线收率高、反应稳定、可控，通过多次重结晶可获得纯度不少于99.5%的产品，研究了外观、熔点、溶解度、酸碱度、鉴别、硫酸盐和重金属杂质检查、干燥失重、含量测定等方面内容，初步得到比较可靠的药学参数，为进一步实验打下良好基础和参考。
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
关键字:盐酸替洛隆；合成工艺；质量检查；含量测定
目录
摘要1
关键词1
Abstract1
Key words1
引言（或绪论）1
1 材料与方法1
1.1 试验材料 1
1.1.1试验原料、药品1
1.1.2试验仪器1
1.2 试验方法1
1.2.1盐酸替洛隆的合成工艺1
1.2.2盐酸替洛隆的质量研究2
1.2.3盐酸替洛隆的含量测定3
2 结果与分析4
2.1盐酸替洛隆的合成结果4
2.1.1重结晶的测定结果4
2.2盐酸替洛隆的质量工艺研究结果4
2.2.1熔点的测定结果4
2.2.2溶解度测定结果4
2.2.3水溶液pH测定结果4
2.2.4干燥失重的结果4
2.2.5氯离子的鉴别结果5
2.2.6硫酸盐的检查结果5
2.2.7重金属的检查结果5
2.3含量测定的结果5
3讨论6
3.1盐酸替洛隆的应用前景6
3.2实习认知6
致谢6
参考文献7
盐酸替洛隆的合成工艺及质量研究
引言
2,7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9-芴酮二盐酸盐又称盐酸替洛隆，分子式为C25H34N2O32(HCL)，分子量为483.47，芴酮及其衍生物有很大的应用价值，国外一些公司已开发出此类产品并投放市场[1]，盐酸替洛隆在乌克兰已上市。
盐酸替洛隆作为一种重要的医药中间体和材料功能单体，在医药工业中可用于合成抗肿瘤[2]、交感神经抑制剂[3]、广谱抗病毒药物， *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
能够直接诱导干扰素，刺激网状内皮系统发挥抗病毒、抗肿瘤作用，尤其在对多种动物肿瘤有明显抑制作用。从本产品自身理化性质上看，盐酸替洛隆稳定性好、水溶液性质温和，无疑是临床用药的好选择，因此有极大的应用前景，我的毕业设计主要就2,7-二羟基-9-芴酮合成盐酸替洛隆及产品质量资料做了初步研究。
1 材料与方法
1．1 试验材料
1．1．1 试验原料、药品
氢氧化钾（AR）、甲苯（AR）、2,7-二羟基-9-芴酮、三乙胺盐酸盐、蒸馏水、无水乙醇（AR）、稀硝酸（AR）、硝酸银（AR）、氨水（AR）、盐酸（AR）、硫酸钾溶液（AR）、硫代乙酰胺（AR）、焦糖、磷酸二氢钾（AR）、乙腈（LC）等。
1．1．2试验仪器
铁架台、滴定管、电热煲、干燥器、烘箱、电子天平、精密电子天平、升降台、水浴锅、刮刀、药匙、标签纸、记号笔、密封袋、大小烧杯若干、称量瓶、温度计、大烧瓶、玻璃棒、移液管、PH计、平皿、布氏漏斗、滴管、量筒。
1．2 试验方法
1．2．1 盐酸替洛隆的合成工艺
准备好反应装置（三颈瓶+搅棒）à 加入144g蒸馏水à加入99g氢氧化钾搅拌溶解à再顺次加入561g甲苯、45g2,7-二羟基-9-芴酮、135g三乙胺盐酸盐à加热回流，保持温度为84℃-90℃，剧烈搅拌反应24小时à冷却到室温，静置1小时à转移甲苯层至干净的反应瓶中，加入碱液144g（水120g、氢氧化钾24g)，搅拌1小时后静置30分钟，分去大部分水再静置30分钟，分去残余的水à浓缩甲苯至干à加入189g无水乙醇搅拌à加入氯化氢乙醇溶液调酸，使最终pH在3到5à抽滤、析晶à重结晶
表1 合成盐酸替洛隆原料
水氢氧化钾甲苯二羟基-9-芴酮三乙胺盐酸盐碱液无水乙醇氯化氢乙醇溶液
144g99g561g45g135g144g189g60g
1．2．2 盐酸替洛隆的质量研究
1．2．2．1性状
1、外观
观察盐酸替洛隆为桔黄色结晶性粉末，无臭，味极苦。
2、熔点
熔点是物质的重要物理特性之一。常用毛细管法,把物质最初熔化时的温度称作“初熔”,把物质完全熔化时的温度称作“终熔”,初熔和终熔的间距作为物质的“熔程”[4]。
取0.2g预先研细并烘干的样品，堆积于干净的表面皿上，将熔点管开口一端多次插入样品中，然后将熔点管在垂直的长玻璃管中自由下落至少20次，使样品紧密堆积在熔点管的下端。插入熔点测定仪中，观察到样品开始塌落，湿润，出现小液滴时，记录此时温度即样品的始熔温度，继续加热，至固体全部消失变为透明液体时再记录温度，此即样品的全熔温度。
3、溶解度
药物溶解度是研究结晶分离过程，探讨药物溶解速度等重要数据,已广泛应用于生物制药及精细化工等新兴行业中[5]。药物的溶解度常常会直接影响到药物的生物活性[6],因此测得盐酸替洛隆的溶解度很重要。
称取研成细粉的盐酸替洛隆供试品，置于25℃±2℃100g溶剂（水、乙醇、甲醇、甲苯）中达 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
到饱和状态时所溶解的溶质的质量，叫做这种物质在这种溶剂中的溶解度。
表2 药典规定溶解度标准
100g溶剂中溶解的产品质量M 溶解性
M>10g/100g 易溶
1g/100g
4、 盐酸替洛隆的水溶液pH
水溶液酸碱度大小的表示方法有两种，一种以氢离子浓度来表示，另一种用pH值表示[7]，pH值表示比较方便。
精密称取第五次重结晶得到的盐酸替洛隆原料药5g,加纯化水45g，搅拌至完全溶解，用pH仪测定pH，重复三次。
1．2．2．2 盐酸替洛隆的鉴别与检查
1、干燥失重
干燥失重主要检查药物中的水分及其它挥发性物质。药物中若含有较多的水分，不仅使药物含量降低，还会引起药物的水解或霉变，使药物变质失效[8]，因此需将盐酸替洛隆进行药物的干燥失重的测定。采用烘干法测定样品中干燥减失的重量，再通过干燥前后的称量数值计算出水分的含量[9]。
将样品捣碎成2mm以下的微粒，精密称定1g左右均匀平铺于30mm*15mm的扁形称量瓶中，厚度不可超过5mm，将样品和称量瓶一起精密称定并记录，中国药典规定在105℃干燥6小时后，减失重量不得超过5.0%，本药物符合中国药典对干燥失重的规定。
2、氯离子的检查
氯离子对人体无害，但它能反映药物的纯度及生产过程是否正常，因此氯化物常作为信号杂质检查。氯离子的检测方法很多，目前比较常用的测试方法有电位滴定法、摩尔法、汞盐滴定法、离子色谱法、共沉淀富集分光光度法等[10]。本实采用最简单易操作、现象最明显的化学反应对本品进行鉴别。
取盐酸替洛隆用蒸馏水配成溶液，加适量稀硝酸使成酸性后，滴加硝酸银试液，生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液，溶解，再加稀硝酸酸化后，沉淀又生成，证明盐酸替洛隆中含有Cl-。
摘要：材料与方法：以氢氧化钾、甲苯、2,7-二羟基-9-芴酮、三乙胺盐酸盐和水为原料直接合成盐酸替洛隆，HPLC法测定产品含量。结果与分析：该合成路线收率高、反应稳定、可控，通过多次重结晶可获得纯度不少于99.5%的产品，研究了外观、熔点、溶解度、酸碱度、鉴别、硫酸盐和重金属杂质检查、干燥失重、含量测定等方面内容，初步得到比较可靠的药学参数，为进一步实验打下良好基础和参考。
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关键字:盐酸替洛隆；合成工艺；质量检查；含量测定
目录
摘要1
关键词1
Abstract1
Key words1
引言（或绪论）1
1 材料与方法1
1.1 试验材料 1
1.1.1试验原料、药品1
1.1.2试验仪器1
1.2 试验方法1
1.2.1盐酸替洛隆的合成工艺1
1.2.2盐酸替洛隆的质量研究2
1.2.3盐酸替洛隆的含量测定3
2 结果与分析4
2.1盐酸替洛隆的合成结果4
2.1.1重结晶的测定结果4
2.2盐酸替洛隆的质量工艺研究结果4
2.2.1熔点的测定结果4
2.2.2溶解度测定结果4
2.2.3水溶液pH测定结果4
2.2.4干燥失重的结果4
2.2.5氯离子的鉴别结果5
2.2.6硫酸盐的检查结果5
2.2.7重金属的检查结果5
2.3含量测定的结果5
3讨论6
3.1盐酸替洛隆的应用前景6
3.2实习认知6
致谢6
参考文献7
盐酸替洛隆的合成工艺及质量研究
引言
2,7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9-芴酮二盐酸盐又称盐酸替洛隆，分子式为C25H34N2O32(HCL)，分子量为483.47，芴酮及其衍生物有很大的应用价值，国外一些公司已开发出此类产品并投放市场[1]，盐酸替洛隆在乌克兰已上市。
盐酸替洛隆作为一种重要的医药中间体和材料功能单体，在医药工业中可用于合成抗肿瘤[2]、交感神经抑制剂[3]、广谱抗病毒药物， *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
能够直接诱导干扰素，刺激网状内皮系统发挥抗病毒、抗肿瘤作用，尤其在对多种动物肿瘤有明显抑制作用。从本产品自身理化性质上看，盐酸替洛隆稳定性好、水溶液性质温和，无疑是临床用药的好选择，因此有极大的应用前景，我的毕业设计主要就2,7-二羟基-9-芴酮合成盐酸替洛隆及产品质量资料做了初步研究。
1 材料与方法
1．1 试验材料
1．1．1 试验原料、药品
氢氧化钾（AR）、甲苯（AR）、2,7-二羟基-9-芴酮、三乙胺盐酸盐、蒸馏水、无水乙醇（AR）、稀硝酸（AR）、硝酸银（AR）、氨水（AR）、盐酸（AR）、硫酸钾溶液（AR）、硫代乙酰胺（AR）、焦糖、磷酸二氢钾（AR）、乙腈（LC）等。
1．1．2试验仪器
铁架台、滴定管、电热煲、干燥器、烘箱、电子天平、精密电子天平、升降台、水浴锅、刮刀、药匙、标签纸、记号笔、密封袋、大小烧杯若干、称量瓶、温度计、大烧瓶、玻璃棒、移液管、PH计、平皿、布氏漏斗、滴管、量筒。
1．2 试验方法
1．2．1 盐酸替洛隆的合成工艺
准备好反应装置（三颈瓶+搅棒）à 加入144g蒸馏水à加入99g氢氧化钾搅拌溶解à再顺次加入561g甲苯、45g2,7-二羟基-9-芴酮、135g三乙胺盐酸盐à加热回流，保持温度为84℃-90℃，剧烈搅拌反应24小时à冷却到室温，静置1小时à转移甲苯层至干净的反应瓶中，加入碱液144g（水120g、氢氧化钾24g)，搅拌1小时后静置30分钟，分去大部分水再静置30分钟，分去残余的水à浓缩甲苯至干à加入189g无水乙醇搅拌à加入氯化氢乙醇溶液调酸，使最终pH在3到5à抽滤、析晶à重结晶
表1 合成盐酸替洛隆原料
水氢氧化钾甲苯二羟基-9-芴酮三乙胺盐酸盐碱液无水乙醇氯化氢乙醇溶液
144g99g561g45g135g144g189g60g
1．2．2 盐酸替洛隆的质量研究
1．2．2．1性状
1、外观
观察盐酸替洛隆为桔黄色结晶性粉末，无臭，味极苦。
2、熔点
熔点是物质的重要物理特性之一。常用毛细管法,把物质最初熔化时的温度称作“初熔”,把物质完全熔化时的温度称作“终熔”,初熔和终熔的间距作为物质的“熔程”[4]。
取0.2g预先研细并烘干的样品，堆积于干净的表面皿
3、溶解度
药物溶解度是研究结晶分离过程，探讨药物溶解速度等重要数据,已广泛应用于生物制药及精细化工等新兴行业中[5]。药物的溶解度常常会直接影响到药物的生物活性[6],因此测得盐酸替洛隆的溶解度很重要。
称取研成细粉的盐酸替洛隆供试品，置于25℃±2℃100g溶剂（水、乙醇、甲醇、甲苯）中达 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
到饱和状态时所溶解的溶质的质量，叫做这种物质在这种溶剂中的溶解度。
表2 药典规定溶解度标准
100g溶剂中溶解的产品质量M 溶解性
M>10g/100g 易溶
1g/100g
4、 盐酸替洛隆的水溶液pH
水溶液酸碱度大小的表示方法有两种，一种以氢离子浓度来表示，另一种用pH值表示[7]，pH值表示比较方便。
精密称取第五次重结晶得到的盐酸替洛隆原料药5g,加纯化水45g，搅拌至完全溶解，用pH仪测定pH，重复三次。
1．2．2．2 盐酸替洛隆的鉴别与检查
1、干燥失重
干燥失重主要检查药物中的水分及其它挥发性物质。药物中若含有较多的水分，不仅使药物含量降低，还会引起药物的水解或霉变，使药物变质失效[8]，因此需将盐酸替洛隆进行药物的干燥失重的测定。采用烘干法测定样品中干燥减失的重量，再通过干燥前后的称量数值计算出水分的含量[9]。
将样品捣碎成2mm以下的微粒，精密称定1g左右均匀平铺于30mm*15mm的扁形称量瓶中，厚度不可超过5mm，将样品和称量瓶一起精密称定并记录，中国药典规定在105℃干燥6小时后，减失重量不得超过5.0%，本药物符合中国药典对干燥失重的规定。
2、氯离子的检查
氯离子对人体无害，但它能反映药物的纯度及生产过程是否正常，因此氯化物常作为信号杂质检查。氯离子的检测方法很多，目前比较常用的测试方法有电位滴定法、摩尔法、汞盐滴定法、离子色谱法、共沉淀富集分光光度法等[10]。本实采用最简单易操作、现象最明显的化学反应对本品进行鉴别。
取盐酸替洛隆用蒸馏水配成溶液，加适量稀硝酸使成酸性后，滴加硝酸银试液，生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液，溶解，再加稀硝酸酸化后，沉淀又生成，证明盐酸替洛隆中含有Cl-。
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